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B细胞成熟抗原（BCMA）主要表达于浆细胞表面，是抗骨髓瘤治疗的理想靶点。几种特异性靶向BCMA的药物正在研究或已批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM），包括双特异性抗体（BsAbs）、抗体药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法。研究发现，MM患者在抗BCMA BsAbs治疗后会发生病情进展，病情进展后MM患者几乎没有其他治疗选择。

Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。Ib/II期单臂CARTUDE-1临床试验的初步研究结果表明，cilta-cel治疗复发/难治性MM（RRMM）患者可在早期达到深度且持久的缓解。研究表明，抗BCMA治疗后出现病情进展的患者，其浆细胞仍然表达BCMA，并对不同的抗BCMA治疗有反应。CARTUDE-2是一项II期、多队列、开放标签临床研究，旨在评估cilta-cel在多个MM患者群体中的安全性和疗效。研究者报告了队列C的初步研究结果，该队列纳入既往接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体和非细胞BCMA靶向治疗的RRMM患者。

研究方法

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准诊断为MM，最后一次治疗（LOT）后12个月内出现病情进展（PD），或6个月内对LOT无效；（3）患者基线时存在可测量病灶；（4）ECOG状态评分0-1分；（5）患者既往接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体以及非细胞BCMA靶向治疗。患者在淋巴细胞清除化疗后接受cilta-cel单药输注（目标剂量：0.75×10⁶ CAR-阳性活T细胞/kg；范围，0.5-1.0×10⁶）5至7天。

主要研究终点是微小残留病灶（MRD）阴性（10^-5）情况。次要研究终点包括不良事件（AE）发生率及其严重程度、总缓解率（ORR）、非常好的部分缓解（VGPR）率、完全缓解（CR）率等。

研究结果

患者特征

队列C共纳入20例患者，其中13例（65%）患者既往接受过ADC治疗，7例（35%）接受过BsAb治疗。ADC组中有1例患者既往也接受过BsAb治疗。有6例患者（30%）最后一次治疗方案是抗BCMA治疗，ADC组4例，BsAb组2例（表1）。所有患者中位年龄为63岁（范围，44-81），男性12例（60%）。16例（80%）患者既往抗BCMA治疗无效（表1）。

表1

疗效分析

中位随访11.3个月时（范围，0.6-16.0），20例患者中有7例MRD阴性（35%，95%CI，15.4-59.2），在10例可评估MRD样本的患者中，MRD阴性比例为70.0%（95%CI，34.8-93.3）。队列C中所有患者（20例）的ORR为60.0%（95%CI，36.1-80.9），55%的患者达到≥VGPR，30%的患者达到了≥CR（表2）。7例MRD阴性患者中，1例达到严格意义的CR（sCR）、2例达到CR、3例达到VGPR、1例患者出现病情进展。3例伴高危细胞遗传学（均为del17p）特征的患者均达到≥VGPR。

中位缓解持续时间（DOR）为11.5个月（95%CI，7.9-不可评估[NE]），中位无进展生存期（PFS）为9.1个月（95%CI，1.5-NE），12个月PFS率为38.9%（95%CI，16.3-61.1）（图1）。至数据截止时患者中位总生存期（OS）未达到。5例浆细胞瘤患者中有4例在接受cilta-cel治疗后，浆细胞瘤减少100%。

表2

图1

安全性分析

最常见的AE是血液系统疾病，主要是血细胞减少（表3）。cilta-cel输注后出现3/4级血细胞减少的患者，在第30天时，79%中性粒细胞减少、70%淋巴细胞减少和43%血小板减少恢复到≤2级。12例（60%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS）（均为1-2级），从输注cilta-cel至发生CRS中位时间为7.5天（范围，2-10），CRS中位持续时间为7天（范围，2-9）。4例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），从输注cilta-cel至发生ICANS中位时间为9天（范围，4-13），ICANS中位持续时间为7天（范围，4-20）。7例（35%）患者在接受cilta-cel治疗后死亡，其中3例患者因PD，4例患者因AE。

表3

研究结论

研究发现，既往接触过非细胞BCMA靶向治疗的RRMM患者对cilta-cel治疗有反应，60%的患者可缓解。这项初步研究结果以及该队列的持续随访数据将会为BCMA靶向药物使用顺序提供依据，使患者受益最大化。

参考文献：Adam D. Cohen, María-Victoria Mateos, Yael C. Cohen, et al. Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive multiple myeloma after exposure to other BCMA-targeting agents. Blood 2023 Jan 19. doi: 10.1182/blood.2022015526.