多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来10月精选文章，整理冒烟型骨髓瘤（SMM）的风险分层和对于高危患者治疗模式探索的新进展的亮点内容，让我们一睹为快！

微创检测循环肿瘤细胞和免疫细胞完善SMM风险分层

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36074126 （IF=13.801）

精读要点

研究背景：

➤SMM介于意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和活动性MM之间，疾病进展归因于肿瘤生长、遗传进化和免疫逃逸。SMM的早期治疗尚存争议，高危SMM管理的国际指南也不尽相同。

➤SMM的早期干预需要最佳的风险分层，以避免治疗不足和过度治疗。国际骨髓瘤工作组（IMWG）验证了Mayo 2018评分，并提出了20/2/20标准（将血清游离轻链[sFLC]比值>20，M蛋白>2g/dL，或骨髓[BM]浆细胞[PC]>20%作为风险因素）。但其中超过一半的高危（≥2个风险因素）SMM患者（通常入组临床试验）在前2年内未进展，五分之一的患者在5年时可能无进展；相反，近20%的中危（1个风险因素）和10%的低危（0个风险因素）患者在被诊断为SMM后不久意外地发展为活动性MM。因此目前的风险分层标准仍有改进余地。

➤人们越来越认识到循环肿瘤细胞（CTC）是MM肿瘤转移/扩散的关键，其在外周血（PB）中的数量可能是BM中肿瘤扩散率和整体肿瘤负荷的潜在替代指标，提示CTC可作为疾病恶化和疾病侵袭性的有力生物标志物。我们假设用CTC替代BM PC，并在PB中增加免疫生物标志物，以识别肿瘤负荷稳定但由于失去免疫监视而存在疾病进展风险的患者，可以完善IMWG 20/2/20模型。

研究方法：本分析在入组iMMunocell研究的前150例SMM患者中进行，自入组后3年内，每6个月对PB中的肿瘤和免疫细胞进行一次连续评估。根据IMWG标准，TTP被定义为从进入研究至进展为活动性MM的时间。

研究结果：

➤风险分层的临界值为0.015% CTC，CTC>0.015%与≤0.015%患者的中位TTP分别为17个月和未达到，预估2年疾病进展率分别为63%和15%；BM PC>20%和≤20%的患者均未达到中位TTP，预估2年疾病进展率分别为31%和18%。与20% BM PC标准相比，0.015% CTC临界值具有更好的预后价值（图1）。

图1 根据0.015% CTC（A）和20% BM PC（B）分层的150例SMM患者的TTP

➤入组患者根据IMWG 20/2/20标准分层，低、中、高危患者比例分别为40%、40%、20%，均未达到中位TTP，预估2年疾病进展率分别为2%、27%、44%；根据基于IMWG 20/2/20模型相同评分系统的完整微创20/2/0.015标准分层，低、中、高危患者比例分别为45%、37%和18%，中位TTP分别为未达到、未达到和21.3个月，预估2年疾病进展率分别为4%、25%和53%。20/2/20和20/2/0.015模型产生了相似的风险分层（C指数分别为0.76和0.78；图2）。

图2 根据20/2/0.015模型（C）和20/2/20模型（D）分层的150例SMM患者的TTP

➤在多变量分析（图3）中，sFLC比值>20、M蛋白>2g/dL和CTC>0.015%均显示独立预后价值，>20% BM PC无预后价值。其中，CTC>0.015%与疾病进展风险增加4.3倍相关，略高于sFLC比值>20，几乎是M蛋白>2g/dL的两倍。

图3 TTP的多变量分析

➤将20/2/0.015模型与基于SLAN+和SLAN-非经典单核细胞、CD69+HLADR+细胞毒性NK细胞和CD4+CXCR3+中央记忆T细胞百分比的免疫风险评分相结合（20/2/2/0.015模型），可将患者分为低（0个风险因素）、中-低（1个风险因素）、中-高（2个风险因素）和高危（≥3个风险因素）组，预估2年疾病进展率分别为0%、20%、39%、73%。高危SMM患者的中位TTP为11个月（图4）。20/2/0.015和20/2/2/0.015模型的C指数分别为0.76和0.80。

图4 根据20/2/2/0.015模型分层的SMM患者的TTP

讨论：

➤该研究表明，在评估肿瘤负荷方面，CTC优于BM PC，并且离散的固有免疫和适应性免疫细胞类型在预测疾病进展方面互补。但结果提示PB和BM免疫生物标记物之间存在部分不一致，需要进一步进行机制研究，以了解细胞分布改变与疾病进展之间的生物学联系。

➤浆细胞疾病患者的CTC计数一直具有挑战性，因为其在PB中的频率较低。然而，高灵敏度的流式细胞术检测使良性和恶性状态患者的CTC检测和精确定量成为可能。

➤20/2/20模型的局限性是在诊断时进行BM PC评估，而随访期间缺乏连续BM评估，并假设患者PC负荷和细胞遗传学风险随时间恒定。

➤根据常规标准，早期意外进展的低或中危病例具有高免疫风险评分。该研究表明，没有微创风险因素（包括高免疫风险评分），可以识别出一部分无进展的患者，将为个体化免疫治疗带来新的可能性。

➤需要进行更大系列的额外分析，以确定CTC用于SMM风险分层的共识临界值。iMMunocell研究的后续分析将研究根据20/2/0.015标准进行的风险分层是否可以进一步改善SMM分期。

一项随机、开放标签研究：来那度胺联合地塞米松 VS 无治疗观察高危SMM的中位随访12年结果

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36067617 （IF=10.002）

精读要点

研究背景：

➤SMM呈高度异质性，进展为MM的风险不一致。梅奥诊所模型和西班牙模型分别确定了高危SMM患者亚组，2年疾病进展风险为50%。SMM的标准治疗是观察，QuiRedex研究是首个在高危SMM患者中比较来那度胺联合地塞米松（Rd）早期治疗与无治疗观察结果的III期临床试验。在首次分析即中位随访45个月后，接受Rd治疗患者的TTP和总生存期（OS）显著长于观察组（中位TTP 未达到 vs 21个月；3年OS率 94% vs 80%）。

➤基于这些初步结果，2014年IMWG重新定义了MM，确定了一组具有超高危生物标志物的SMM患者，预估2年疾病进展风险≥80%。用于识别这些超高危SMM患者的生物标志物为克隆性骨髓浆细胞比例≥60%、受累/未受累sFLC比值≥100和/或MRI检测显示>1处局灶性病变。与传统CRAB（血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病）合并，符合Slim CRAB标准的患者被认为是需要治疗的MM。

➤在中位随访75个月后对QuiRedex试验进行了第二次分析，Rd早期治疗的TTP和OS获益持续存在，且尚未达到中位TTP。

研究方法：2007年启动的III期QuiRedex试验纳入了119例高危SMM患者，随机接受治疗或观察。治疗包括Rd（25mg来那度胺，d1-d21；20mg地塞米松，d1-d4，d12-d15）诱导9个周期（每4周为一周期），随后来那度胺（10mg，d1-d21）维持治疗直至2年。主要终点为TTP。次要终点为OS、缓解率和安全性。

研究结果：

➤中位随访12.5年，Rd组（n=57）和观察组（n=62）中位TTP分别为9.5年和2.1年，中位OS分别为未达到和8.5年。

➤Rd组和观察组患者死亡率分别为42%和59%，Rd组死亡患者中仅1例死于Rd相关毒性。

➤Rd组和观察组分别有54%和95%患者进展为MM。进展患者根据标准治疗接受优化治疗，两组进展后的OS相当（中位OS 6.4 vs 4.5年）。

讨论：

➤该分析证实，对高危SMM进行早期Rd治疗可转化为TTP和OS的持续获益。

➤近期的东部肿瘤协作组（ECOG）III期临床试验对比了在SMM中来那度胺单药治疗与无治疗观察的结果。

①ECOG研究结合了现代成像技术和sFLC，无进展生存期（PFS）的风险比（HR）与本研究中观察结果相当。

②ECOG研究纳入了部分低、中危SMM患者，由于其早期干预的获益明显优于高危SMM患者，可能影响OS结果。

③QuiRedex研究中分配至Rd组的患者接受治疗2年，安全性特征优于ECOG研究报告的连续治疗。固定疗程可能是高危SMM的最佳治疗策略，且生化复发时进行早期干预或将改善患者临床结局。

➤根据更新的定义，通过排除符合MM标准的SMM，生成IMWG2/20/20模型；并纳入非临床标志物，如PB中CTC、识别DNA修复通路中的突变、Myc、MAPK通路或t(4；14)突变，与临床标志物结合，以补充和优化风险分层、精准预测患者进展为MM的风险。

➤Rd与卡非佐米、伊沙佐米等的联合治疗以及CD38单抗、靶向BCMA的抗体偶联药物、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新型免疫疗法在高危SMM的治疗中也极具应用前景。

总结

在SMM风险分层中纳入新的生物标志物CTC和免疫细胞将更好地区分不同进展风险患者，以避免治疗不足或过度治疗。对高危SMM进行早期干预治疗将助力患者临床结局的改善，目前已观察到早期Rd治疗可给高危SMM患者带来TTP和OS的持续长期获益，其与CD38单抗联合使用以及其他新型免疫疗法如抗体偶联药物、双特异性抗体和CAR-T等的研究也在进行中。

MAT-CN-2226391