房颤是最常见的一种持续性心律失常，与其它心律失常的不同之处在于，房颤有较高的几率出现血栓，是引发脑卒中的一个重要原因。房颤患者和无房颤患者相比，缺血性脑卒中风险增加5~6倍。

50年前，出现了以华法林为代表的维生素K拮抗剂（VKA），但直到上世纪90年代，才通过数个临床试验证实，非瓣膜病房颤患者需要抗凝，华法林抗凝可使脑卒中发生率下降2/3，死亡率下降1/4。

这些临床试验结果公布后，多个国内外房颤治疗管理相关指南开始将房颤抗凝作为一项重要治疗策略进行推荐。虽然推荐的力度不小，但效果并不好。除了少数发达国家华法林的抗凝治疗率较高外，大多数国家华法林的使用率很低。

中华医学会心电生理和起搏分会主任委员、四川大学华西医院黄德嘉教授回忆起使用华法林的感受，说道：“华法林治疗窗口窄，剂量少时无法达到预期效果，但若使用大剂量又容易增加患者的出血风险。由于半衰期长，起效也慢。华法林的效果还受种族差异影响，中国人群使用后，颅内出血风险高于西方的白人。在华法林时代，三级医院中房颤患者使用华法林的比例不到10%。”

“华法林容易与其他药物发生相互作用，食物中的维生素K也会减弱甚至抵消华法林的作用。此外，我们还需要频繁地检测凝血功能，以避免颅内出血。”他说。

四川大学华西医院心内科教授，中华医学会心电生理和起搏分会主任委员 黄德嘉教授

这一系列临床实践中的挫折迫使人们在新型抗凝药发掘的道路上继续探索。曾经的希美加群，已经十分接近探索的目标，却因较多的肝功能损害而败下阵来。

时间来到2009年，房颤抗凝迎来了令人鼓舞的一刻。

2009年秋季的欧洲心脏病学学会年会上，RE-LY研究首次公布结果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。

结果表明：达比加群150 mg每日2次口服较华法林显著降低脑卒中/体循环栓塞发生风险达35％（RR=0.65，95% CI：0.52~0.81），出血风险与控制良好的华法林相当（RR=0.93，95%CI：0.81~1.07)；达比加群110 mg每日2次口服在脑卒中和体循环栓塞风险上并不劣于华法林（RR=0.91，95% CI：0.74~1.11），但显著降低大出血的发生率（RR=0.80，95% CI：0.70~0.93）。两种剂量的达比加群都比华法林明显减少出血性卒中发生风险。

黄德嘉教授表示：“也就是说，与华法林相比，达比加群的出血风险更低，且有效性相当，甚至可能更优，能够更为显著地改善房颤患者的临床结局。RE-LY研究显示，达比加群是目前和华法林相比唯一显著降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药物。”

RE-LY研究中国区PI之一，中国医学科学院阜外医院朱俊教授提到：“这是首次通过循证医学方法找到了一种全新口服抗凝治疗药物（NOAC），并且推动了多部指南的更新，为临床医生和患者提供了更好的药物选择。这使得RE-LY试验具有很高的学术价值，改变了临床对房颤抗凝的认识，开辟了抗凝治疗的新时代”。

“该研究全球纳入18000余例患者，中国13家研究中心入选患者541例。研究人员对中国数据进行了分析，发现中国患者群体中，总体的安全性和疗效与全球结果一致。根据这样的结论可知，RE-LY研究的结果同样适用于中国。”

朱俊教授说：“继RE-LY之后的RELY-ABLE扩展研究中，5851例患者继续接受额外2.3年的达比加群治疗，剂量与主研究时间相同。而其结果中，包括RE-LY随机试验期的4.3年总随访资料显示，150 mg和110 mg达比加群在死亡率和最后临床获益方面‘旗鼓相当’，出血性卒中率均极低，与RE-LY研究期间的结果一致。”

中国医学科学院阜外医院急重症中心顾问专家，RELY研究中国国家协调员以及全球指导委员会成员 朱俊教授

在RE-LY试验率先公布结果之后，陆续有ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE TIMI 48的试验结果公布。房颤抗凝进入了NOAC，即非维生素K拮抗口服抗凝药时代。

但达比加群并没有停止探索，在数个房颤特殊人群的领域继续进行探索。RE-LY研究最初结果报告10年来，数十项RE-LY研究亚组分析结果不断被发表，丰富的证据进一步验证和拓展了达比加群的受益人群和应用范围。

黄德嘉教授回顾了达比加群的探索之路：“2017年，RE-CIRCUIT研究结果显示：对于接受导管消融术的房颤患者，不间断使用达比加群比华法林大出血和严重副反应事件的概率更低。同年，RE-DUAL PCI试验结果在欧洲心脏病学会年会上重磅发布。结果表明：对于PCI伴支架置入的房颤患者，达比加群双联治疗组的大出血和临床相关非大出血事件发生率显著低于华法林三联治疗组；达比加群110 mg和150 mg双联治疗组的主要安全性终点风险分别比华法林三联治疗组降低48%和28%（相对差异）。”

除了临床试验，随着达比加群在全球上市，治疗的患者逐渐增加，不断发表的来自真实世界的数据也从不同方面印证了RE-LY研究的结果。

朱俊教授列举了几个真实世界的数据：“来自英国综合医疗研究数据库（GPRD）的针对利伐沙班、达比加群、阿哌沙班应用人群的横断面分析结果印证了RE-LY研究的患者选择具有代表性。马来西亚队列登记研究给出了使用达比加群治疗的患者中缺血性卒中发生率非常低 (0例），不良事件和出血的发生率均非常低（0.4％）的结论。来自香港的回顾性研究结论也证实，达比加群的疗效和安全性与华法林相当，在没有监测达比加群血药浓度的前提下，并没有增加不良反应事件的发生。2015年，曾有一项大型回顾性研究对服用常见口服抗凝药的非瓣膜性房颤美国老年医保患者的脑卒中、出血和死亡风险进行了比较。此项真实世界研究的结果表明，与华法林相比，达比加群的风险获益比更优。这是一项由美国食品药品监督管理局资助的美国医保研究。基于该研究的结果，达比加群欧洲说明书进行了更新。”

关于作用机制，黄德嘉教授指出：“华法林与达比加群抗凝机制是完全不同的。华法林属于双香豆素类抗凝剂，其作用是抑制了维生素K形成凝血因子的过程，因此起效比较慢，停药后，药效减退也慢。而达比加群是一种竞争性的直接凝血酶抑制剂，通过抑制凝血因子发挥抗凝作用，而且不容易受到食物或其他因素的干扰。另外，达比加群半衰期短，发挥作用很快，2小时内就起效。同时，达比加群用药方便，可直接使用固定剂量，无需监测。达比加群在药代动力学和药效学方面都有相对较明显的优势“。

房颤患者跟普通人一样，也可能发生意外或因其它情况而需要接受紧急手术（如跌倒后发生骨折、颅内出血、冠状动脉介入手术），这时就需要紧急逆转NOAC的抗凝作用，为患者能够及时接受手术提供支持。

对此，黄德嘉教授表示：“达比加群特异性逆转剂的问世又创造了一个全球第一，依达赛珠的出现给临床带来一个非常重要的成果。无论药物本身安全性如何，使用抗凝药的人群都有一定的出血可能，也会受伤或因意外需要紧急手术。这时候，抑制达比加群抗凝作用的特异性逆转剂就非常重要。依达赛珠能立即完全逆转达比加群抗凝作用，它的问世能让医生更放心地使用达比加群，不用过分担心这类患者遇到意外时无法及时止血。”

朱俊教授介绍说：“RE-VERSE ADⅢ期临床研究旨在确定静脉注射5 g依达赛珠能否逆转达比加群的抗凝效应。该研究分析了503例患者，分为A组（n＝301，发生出血事件的患者）和B组（n＝202，需紧急外科手术或干预的患者）。研究结果显示：静脉注射5 g依达赛珠单抗后，在数分钟内能够完全逆转达比加群抗凝作用。临床出血停止和手术满意止血达到70%以上。依达赛珠单抗能在短时间内完全逆转达比加群的抗凝效果，让房颤抗凝治疗又踏上了新的台阶。”

达比加群至今已走过十载，这是一段不寻常的成长之路。惟愿在接下来的十年，它能继续成长，成为抗凝领域中更令人依赖的坚石！

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