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前言

内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石，其中首个SERD类药物氟维司群凭借独特的作用机制和显著的疗效成为内分泌治疗中的重要一环。然而，氟维司群需要肌肉注射给药，当与口服药物联合使用时增加了用药的不便性。而且，其剂量依赖性、较低的生物利用度和代谢不稳定性的局限性，促使口服SERD类药物成为HR+乳腺癌领域的研发热点。对此，医脉通诚邀河北大学附属医院杨华教授接受采访，分享口服SERD类药物的研究进展以及HR+乳腺癌治疗的破局之路。

医脉通：近年来，口服SERD类药物已成为HR+乳腺癌治疗领域的研发热点，能否请您谈谈这类药物研发的背景，以及目前口服SERD类药物的研发进展如何？

Q1：杨华教授

杨华教授：内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）乳腺癌重要甚至是首要的治疗方式，目前常见药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬）、选择性雌激素受体下调剂（SERD，如氟维司群）、芳香化酶抑制剂（AI）等。尽管内分泌治疗显著改善了HR+乳腺癌患者的预后，但目前获批的内分泌药物都有其特定的局限性。

AI可抑制雌激素合成，通过抑制配体间接靶向ER，但不抑制非配体依赖的信号传导。患者长期使用导致AI获得性ESR1突变率可达29%~40%，从而对AI耐药。SERM药物他莫昔芬不能完全抑制受体，且有部分激动作用。所以高达1/3在辅助阶段接受5年他莫昔芬治疗的患者在15年内会复发；而在晚期乳腺癌阶段，他莫昔芬的疗效不及AI，平均无进展生存期（PFS）约为5~6个月¹。氟维司群是首个SERD类药物，可与ER高效结合，迅速下调和降解ER，可以在一定程度上克服ESR1突变所带来的耐药，但因为具有剂量依赖性和较低的生物利用度，氟维司群从最初的给药剂量250mg到目前的使用剂量500mg，经历了多年的研究探索，并且由于氟维司群只能通过肌肉注射进行给药，最高应用剂量为500mg，近年来更高剂量的研究探索也未见成功。即使采用改进的负荷剂量方案，氟维司群达到稳态血浆浓度也存在3-6个月的滞后¹。此外，与在体内乳腺细胞系实验中观察到的受体完全下调相比，氟维司群在患者样本中检测到的ERα转换有限(<50%)，这也限制了其整体临床疗效¹。因此，亟需研发能够达到更高肿瘤暴露水平，更有效、更便利的口服SERD类药物以满足目前的临床需求。

目前多个口服SERD都在研发中，包括罗氏Giredestrant、阿斯利康Camizestrant、赛诺菲Amcenestrant（已停止研发）、礼来Imlunestrant等等。在这个研发赛道中， Elacestrant（艾拉司群）率先于2023年1月获得FDA批准，用于ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌绝经后成年女性或成年男性，他们在至少接受过1种内分泌治疗后出现疾病进展。该获批基于EMERALD研究，在2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，研究结果显示，ITT和ESR1突变人群达到了主要研究终点，在ESR1突变人群中，艾拉司群组有PFS显著获益（mPFS 3.8月vs1.9月，Δ1.9个月）²。

当然，研究探索之路有喜有悲。相比之下，Amcenestrant开展的AMEERA系列研究探索可谓充满波折。AMEERA-3研究³旨在评估Amcenestrant单药治疗相较于医生选择的单药内分泌治疗在既往接受过内分泌治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示未能达到主要终点。此外，其针对晚期一线的Ⅲ期的AMEERA-5研究⁴，同样以失败告终。基于此，在2022年8月，赛诺菲正式公布停止Amcenestrant的所有全球开发计划。此外，Giredestrant、Imlunestrant、Camizestrant相关研究正在进行中，均取得了不同程度的进展和成绩，未来应用值得期待。其中，Giredestrant全线布局了HR+/HER2-乳腺癌的各个阶段，包括新辅助、辅助治疗以及晚期一线治疗阶段。

医脉通：在口服SERD类药物的研发过程中有令人惊喜的成功，也有令人扼腕的阴性结果。结合临床经验和研究进展，请您谈谈Giredestrant在HR+乳腺癌治疗中的布局情况，具有怎样的优势？

Q2：杨华教授

杨华教授：首先来看Giredestrant在HR+早期乳腺癌的治疗布局和应用优势。Giredestrant在HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗中显示出良好的疗效和安全性。在评估Giredestrant治疗绝经后HR+/HER2-可手术乳腺癌患者的药效学和生物活性的术前机会窗（WoO）研究（I期 GO40987）⁵中，接受Giredestrant治疗14天后Ki67表达水平相对基线平均降低78%，55%的肿瘤在2周时表现出完全细胞周期阻滞（CCCA）。基于优秀的临床前研究及Ⅰ期研究数据，Giredestrant开启了coopERA研究，该研究是在HR+/HER2-未经治疗的绝经后的早期乳腺癌中，探索新辅助治疗使用Giredestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联合哌柏西利的一项随机、Ⅱ期的研究⁶,⁷，这是第一项显示Giredestrant疗效优于AI的随机对照临床研究。其结果显示，第2周时Ki67降低Giredestrant较阿那曲唑更显著（-75%vs-67%），达到统计学差异，且Ki67的下降直到手术时都得以维持（81%vs74%）。另外，新辅助阶段安全性良好，与已知的Giredestrant安全性特征一致。其生物标志物亚组分析⁸还显示，在多个临床亚组中，尤其是在AJCC较高分期、临床淋巴结阳性和PgR阴性等高风险特征的亚组中，相较于阿那曲唑组，Giredestrant治疗2周可显著降低Ki67。2022年SABCS发表了研究中患者基因表达及其与Ki67缓解的相关性分析⁹，结果显示，在luminal B型肿瘤中，与阿那曲唑相比，Giredestrant对Ki67和ER通路活性的抑制作用更大，但在luminal A型肿瘤中并非如此（图1）；另外阿那曲唑组中免疫和细胞因子相关通路增加，在接受阿那曲唑治疗的肿瘤中，这些通路还与Ki67耐药相关。

图1 coopERA研究基因表达与Ki67缓解相关性分析结果

2023年ASCO公布了coopERA研究的PRO（患者报告结局）结果¹⁰，大多数患者报告了极少的症状性不良事件（AEs），Giredestrant组在数值上通常低于阿那曲唑组（尤其是关节疼痛）；此外，在Giredestrant组中，有更好的稳定性和改善。基于Giredestrant在新辅助治疗下的良好活性，目前正在进一步开展Giredestrant在HR+早期乳腺癌患者辅助阶段的Ⅲ期LidERA研究。

相比其他亚型，HR+乳腺癌患者通常拥有更好的预后和更长的生存。早期应用高效、安全、便捷的口服SERD类药物，对于进一步提升乳腺癌患者的疗效、依从性、生存质量，并延长患者生存具有积极作用。从治疗原则来看，我们应当尽量控制患者乳腺癌停留在早期发展阶段，从而需要更加重视乳腺癌新辅助、辅助治疗。目前来看，Giredestrant是最早布局早期新辅助和辅助治疗，且唯一取得新辅助治疗阳性结果的口服SERD，期待今后随着随访时间的延长，能够有更多长期生存获益的研究结果公布。

此外，我们再来回顾一下Giredestrant在HR+晚期乳腺癌的治疗进展，探究其应用特点。Giredestrant在晚期乳腺癌患者的Ia/Ib期研究（GO39932）¹⁰,¹¹中，在所有剂量水平和所有亚组中均显示良好的临床活性和安全性，包括在ESR1突变患者中也具有显著活性。并且，Giredestrant＋哌柏西利组的临床数据¹²也显示更佳的临床疗效和安全性，为后续联合治疗探索奠定了基础。acelERA研究¹³纳入了既往接受过≥2线治疗（必须包含内分泌治疗）的晚期 ER+/HER2-乳腺癌，探索了Giredestrant相比医生选择的内分泌疗法的疗效和安全性。尽管结果显示未达到INV-PFS的主要终点，但数值上高于医生选择的内分泌单药治疗组（HR=0.81；95%CI0.60~1.10；p = 0.1757）。而且Giredestrant组在CDK4/6抑制剂经治（HR=0.8）、氟维司群经治（HR=0.65）、有内脏疾病（HR=0.77）的患者中都有更好的获益。在ESR1突变患者中，PFS获益更加显著（5.3个月vs 3.5个月），提示Giredestrant在ESR1突变患者中似乎更加有效。不仅如此，Giredestrant组的次要疗效终点临床获益率（CBR，31.8%vs21.1%）和客观缓解率（ORR，12.6%vs7.2%）在数值上都优于医生选择的内分泌单药治疗组。在安全性方面，Giredestrant耐受性良好，安全性与对照组相当，且与已知的内分泌治疗风险一致。

2022年，SABCS大会发布的acelERA研究的探索性亚组和生物标志物分析¹⁴显示，在大多数关键亚组中，Giredestrant在INV-PFS、CBR和ORR方面均产生有利结局（图2）；在ESR1突变肿瘤患者中，与氟维司群相比，以及在既往接受氟维司群治疗的患者中，与AI治疗相比，Giredestrant的临床获益最显著；而且，在不同位点的ESR1突变中观察到临床获益。

图2 acelERA研究关键亚组疗效的探索性分析结果

MORPHEUS BC研究是一项旨在评估Giredestrant联合治疗 ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期研究。今年ASCO大会发布了MORPHEUS BC研究中Giredestrant联合阿贝西利或瑞波西利的中期分析结果¹⁵。本次中期分析共纳入43例患者，其中Giredestrant组11例，Giredestrant+阿贝西利组15例，Giredestrant+瑞波西利组17例。结果显示，Giredestrant联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利或瑞波西利）的耐受性良好，没有出现额外的安全性信号。在CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中，有3例患者获得部分缓解，其中Giredestrant+阿贝西利组1例，Giredestrant+瑞波西利组2例（表1）。这是首个支持Giredestrant与阿贝西利或瑞波西利的联合治疗的研究数据。加之既往研究中与哌柏西利的联合应用，目前Giredestrant可与三种已获批的CDK4/6抑制剂联合使用。这些数据支持晚期一线联合CDK4/6抑制剂的研究探索。

表1 MORPHEUS BC研究中Giredestrant联合CDK4/6抑制剂治疗后患者的客观缓解率

总而言之，acelERA研究的结果虽然是阴性的，但在ESR1突变人群中有获益趋势（PFS：5.3个月vs3.5个月）。随着分层治疗、精准治疗的不断发展，需进一步精准探索Giredestrant在晚期治疗中的优势人群。Giredestrant与Amcenestrant在晚期治疗的研究都是阴性，但两者有很大不同：首先Giredestrant比Amcenestrant具有更高的临床前效力；其次Ⅰ期研究发现Amcenestrant与哌柏西利之间存在临床相关的药物相互作用（DDI），而Giredestrant与哌柏西利联合并未发现DDI¹⁶；第三，在早期CoopERA研究中，与阿那曲唑相比，Giredestrant 2周时的Ki-67下降更显著（-75%vs-67%），达到主要研究终点；在晚期acelERA BC研究中，Giredestrant对比内分泌单药治疗的HR为0.81，在ESR1突变人群中的获益更大，HR为0.60。所以，综合来看，我们对Giredestrant的未来治疗前景更具有信心。

医脉通：展望未来，您对于以Giredestrant为代表的口服SERD类药物在临床中的应用有哪些期待，以及您认为HR+乳腺癌的内分泌治疗还有哪些可以探索的方向？

Q3：杨华教授

杨华教授：个人对于口服SERD类药物抱有很大期待，希望此类药物可以突破传统以氟维司群为代表的肌注SERD类药物的治疗瓶颈。目前Elacestrant用于治疗HR+/HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌的适应证已经获得FDA批准。最近，ASCO指南快速推荐更新¹⁷，也推荐将ESR1突变检测用于指导ER+/HER2-转移性乳腺癌治疗。希望未来有更多数据可以填补口服SERD类药物的治疗空白，进而满足HR+乳腺癌未被满足的临床治疗需求。

对于HR+乳腺癌的晚期治疗，鉴于Giredestrant在ESR1突变人群中的获益趋势，进一步筛选口服SERD类药物的优势人群进行分层治疗是未来的发展趋势。今年ESMO BC会议发表的一项系统综述和荟萃分析¹⁸表明，与医生选择的内分泌治疗相比，口服SERD类药物可以显著改善ESR1突变HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的PFS（P<0.001），但对于ESR1未突变患者则没有改善（P=0.11），这亦提示口服SERD药物获益人群的生物标记物相关研究的探索之路任重而道远。

目前，HR+乳腺癌内分泌治疗的探索方向主要包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的应用以及联合治疗策略的探索。PROTAC是通过泛素蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。PROTAC分子主要由E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子三种元素组成，其能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白贴上"泛素"标签，并使得具有泛素标签的蛋白被送入蛋白酶体进行降解。PROTAC技术的发展使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为了可能，并且在某些靶点上有潜力实现更高的选择性。ARV-471是一种选择性靶向野生型和突变型ER的口服PROTAC，可诱导野生型和突变型ER的降解。在乳腺癌异种移植模型中，ARV-471给药产生的ER降解和肿瘤生长抑制作用显著高于氟维司群。在既往接受过大量治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，RV-471也显示出临床活性。目前Ⅲ期VERITAC-2研究与氟维司群的头对头研究正在进行。

内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石，但单用内分泌治疗的疗效有限，研究者们也在探索不同药物的“强强联合”。随着CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等靶向治疗，以及免疫治疗的蓬勃发展，探索内分泌与之联合的最佳组合方式也是未来的探索方向。

杨华教授采访完整版