引言：经典降糖药二甲双胍又给人们带来了新惊喜！

近日，明尼苏达大学研究人员在医学期刊《柳叶刀传染病》（The Lancet Infectious Diseases，IF：71.421）上发表的随机对照研究COVID-OUT最新数据显示：随访10个月，相比安慰剂，二甲双胍可显著降低“长新冠”风险达41%，其中在出现新冠症状4天内使用二甲双胍的患者，“长新冠”风险更是降低了63%！研究一经发布即引发广泛关注，二甲双胍可能带来的新冠获益迄今都有哪些证据？可能机制又是什么？让我们一起来看看目前的研究新进展。

“长新冠”统指在感染新冠病毒后经历的一系列长期症状，世界卫生组织将其称为“新冠后症状”，如疲劳、呼吸急促、头晕、脑雾、嗅觉或味觉丧失等。据估计，全世界约有6500万人正经受不同程度的“长新冠”。

二甲双胍通过抑制肝脏葡萄糖的产生发挥降糖作用，是治疗T2DM的一线药物。既往研究证实，其可限制SARS-CoV-2冠状病毒在实验室中的复制。考虑到针对“长新冠”的预防/治疗药物有限，科研人员评估了几种疗法的潜力，包括二甲双胍、氟伏沙明和伊维菌素。

一、《柳叶刀传染病》期刊RCT研究添新证：二甲双胍或显著降低“长新冠”风险

既往一些体外实验和观察性研究提示，二甲双胍（降糖药）、氟伏沙明（抗抑郁药）、伊维菌素（抗寄生虫药）可能有助于新冠治疗，但由于研究设计等局限性难以得出结论性结果，为进一步验证这3种口服药物的新冠治疗效果，美国研究者开展了这项名为COVID-OUT的随机对照试验。

该研究为随机、四盲、安慰剂对照、3期临床试验，在美国的6个中心进行，采用2×3平行治疗析因设计，在三个单独的随机比较中有效共享安慰剂对照。主要研究终点是二甲双胍、氟伏沙明、伊维菌素在门诊早期治疗新冠患者对重症的预防效果；次要研究终点是上述药物对于“长新冠”的预防作用。

共纳入1126例超重/肥胖的新冠门诊患者，女性占比56.1%，中位年龄45岁（范围30~85岁），中位BMI 29.8kg/m^2（48.7%的受试者BMI＞30 kg/m^2），55.0%患者已接种新冠疫苗。患者随机接受二甲双胍、氟伏沙明、伊维菌素中的一种，或二甲双胍+氟伏沙明，或二甲双胍+伊维菌素，或安慰剂治疗。患者在入组前3日内确诊新冠，症状出现后7日之内进行随机分组，从出现症状到开始使用试验药物的中位天数为5天，46.8%的受试者症状出现4天内使用药物。滴定后的3种药物的治疗方法为：二甲双胍1500 mg/d，治疗14日；氟伏沙明50mg每日2次，治疗14日；伊维菌素390~470 μg/kg，给药3日。

数据显示，经过10个月的随访，二甲双胍组和安慰剂组“长新冠”的累积发生率分别为6.3%和10.4%。

➤与对照安慰剂相比，二甲双胍组“长新冠”相对风险显著降低了41%（HR 0.59，p=0·012）。

➤在出现新冠症状4天内使用二甲双胍的患者，“长新冠”风险降低了63%（HR 0.37）。

➤在不同人口统计学特征以及病毒变异株（包括奥密克戎变异株）患者中，观察到了一致的结论。

➤未观察到伊维菌素和氟伏沙明对于“长新冠”的预防作用。

图1 随机分组后10个月内“长冠肺”的累积发病率

二、更多相关证据：迄今已有大量研究支持二甲双胍对新冠患者的益处

1.COVID-OUT研究：二甲双胍可能降低新冠早期患者重症风险

2022年，已发表在NEJM杂志的COVID-OUT研究结果提示，二甲双胍早期治疗新冠患者可能有助于降低其急诊就诊、住院或死亡的风险。除外COVID-OUT研究，既往已有大量研究支持正在服用二甲双胍的糖尿病患者感染新冠后的可能益处。

图2 二甲双胍新冠早期治疗显著降低急诊就诊、住院或死亡风险

2.贝叶斯网络meta分析

2022年5月，《内分泌学前沿》（Front Endocrinol）发表了第一项关于不同降糖药在糖尿病合并新冠患者中的综合性贝叶斯网络meta分析。在pairwise meta分析中，对24项观察性研究、超过300万例糖尿病合并新冠患者的分析显示，与不使用二甲双胍相比，使用二甲双胍的患者死亡风险显著下降26%（OR 0.74，P=0.001）。进一步亚组分析发现，在入院前使用二甲双胍与死亡率降低相关（OR 0.76）。

图3 糖尿病患者使用二甲双胍可显著降低新冠感染后的死亡风险

3.其他国内外证据回顾

来自全球各地的多项观察性或回顾性研究一致显示，入院前使用二甲双胍对于T2DM合并新冠患者是个保护因素，可带来以下多重获益：

➤降低死亡风险：二甲双胍降低死亡率的获益独立于年龄、人种、性别、BMI、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）或胰岛素使用情况。

➤减少重症：美国回顾性研究显示，糖尿病患者使用二甲双胍与新冠进展为中度或重症的几率较低相关。

➤减少并发症：法国多中心观察性研究（CORONADO）显示，入院前使用二甲双胍的T2DM合并新冠患者微血管并发症（视网膜病变、糖尿病肾病）和大血管并发症（心脑血管疾病等）均显著减少（均P<0.0001）。

➤更早出院：在观察性研究中，入院前使用二甲双胍的T2DM合并新冠患者较不使用二甲双胍者能够更早出院（OR 1.40，95%CI：1.08~1.81）。

➤减少炎症：中国回顾性分析显示，使用二甲双胍的患者C-反应蛋白（CRP）水平更低，白细胞介素-6（IL-6）等其他炎症标志物水平也更低，提示在新冠感染前使用二甲双胍治疗可能降低炎症风险。另一项中国研究发现，二甲双胍治疗T2DM合并重症新冠患者炎症标志物下降更明显，且淋巴细胞水平较高。

图4 中国回顾性分析显示入院前使用二甲双胍有助于减少炎症

三、可能机制探索：二甲双胍多效性作用在对抗新冠中的潜力有待进一步挖掘

二甲双胍本身具有多效性作用，除明确的降糖效果外，还可改善胰岛素抵抗、减重、改善血脂谱，并可降低心血管疾病风险及死亡率，改善生存预后。研究显示，二甲双胍可降低T2DM患者某些炎症标志物水平（包括CRP、TNF-α、IL-6等），并减少血小板聚集和促进血栓溶解，从而改善促凝状态。目前认为，二甲双胍之所以能改善新冠患者结局，可能与其降糖、减重、激活AMPK、抗炎等多重机制相关。

图5 二甲双胍新冠获益的可能机制

四、结语

目前越来越多的证据支持，二甲双胍在改善新冠感染后的临床结局中可能发挥着重要作用，在既往大量观察性研究的基础上，COVID-OUT研究结果添RCT新证据。

参考文献：

[1]Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months （COVID-OUT）: a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. LANCET INFECTIOUS DISEASES. 2023 Jun 8.DOI: 10.1016/S1473-3099（23）00299-2, PMID:37302406

[2]Bramante CT, et al. N Engl J Med 2022;387:599-610.

[3]Chen Y, et al. Front Endocrinol. 2022;13:895458.

[4]Crouse AB, et al, Front Endocrinol （Lausanne）. 2021 Jan 13;11:600439.

[5]Berardo J, et al. The Association between the Baseline Glycemic Control and Antihyperglycemic Therapy with the Severity of SAR-CoV2 Infection in Ethnic Minority Patients with Diabetes. 2021ADA- 177-LB.

[6]Lalau JD, et al. Diabetes Metab. 2020 Dec 10;47（5）:101216.

[7]Wargny M, et al. Diabetologia. 2021 Apr;64（4）:778-794.

[8]Chen Y, et al. Diabetes Care. 2020 Jul;43（7）:1399-1407.

[9]Cheng X, et al. Cell Metab. 2020 Oct 6;32（4）:537-547.e3.

[10]Karbalace-Hasani, et al. Ann Pharmacotherapy. 2021;55:1096-1109.

[11]Nagi & Yudkin. Diabetes Care. 1993;16:621-629.

[12]Marfella, et al. Diabetes Care. 1996;19:943-949.

[13]Standeven, et al. Diabetes Care. 2002;S1:189-197.

[14]Karim SSA, et al. N Engl J Med 2022;387:654-655.