引言：权威用药指导，有关「恩格列净/二甲双胍复方制剂」临床应用的4个问题。

2 型糖尿病及其并发症带来沉重的社会和家庭医疗经济负担，需要更为有效的新型治疗药物以改善其临床结局。二甲双胍是治疗2型糖尿病的基础用药，具有强效降糖以及降糖之外的多种益处，可与多种降糖药联用。

新型降糖药物恩格列净除具有良好的降糖效果外，还能减轻体重、降低血压和血尿酸水平，具有明确的心血管和肾脏保护作用。恩格列净/二甲双胍复方制剂疗效确切，可以减少患者服药次数，提高依从性，为临床提供了一种简便有效的治疗选择。

近日，《恩格列净/二甲双胍复方制剂（EMPA/MET FDC）临床应用专家指导意见》于《国际内分泌代谢杂志》发布，为临床用药提供指导。

问题一：适用人群/使用时机

目前我国上市的二甲双胍恩格列净片，规格为每片含二甲双胍500mg和恩格列净5 mg；每日2次、每次1片随餐服用；根据治疗有效性和耐受性逐渐增加剂量，最大剂量每日4片。T2DM患者在没有二甲双胍或恩格列净禁忌证的前提下，EMPA/MET FDC 的适用人群或使用时机建议如下：

（1）新诊断、HbA1c≥ 7. 5%且＜10%者的起始治疗。

（2）给予二甲双胍或恩格列净单药治疗3个月后血糖控制仍未达标，或者治疗方案中已经包含二甲双胍和恩格列净两种药物时，可以转换为EMPA/MET FDC治疗。

（3）EMPA/MET FDC可以与多种其他降糖药物联合应用以增强治疗效果，可以联合的药物包括胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、胰岛素及胰岛素类似物等。

（4）合并动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）或心血管疾病风险高危、心力衰竭（HF）及慢性肾脏病（CKD）者。

问题二：恩格列净与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性

恩格列净与二甲双胍的作用机制互补，二者联用可协同降糖，同时减轻体重、降低血压，不额外增加药物不良反应，不影响各自的药代动力学特性，是一种值得推荐的相对安全有效的治疗方案。

➤二甲双胍和恩格列净均通过非胰岛素依赖途径发挥降糖作用，单独使用不增加低血糖风险。二甲双胍主要通过减少肝脏葡萄糖的输出，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖；

➤二甲双胍还可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。恩格列净主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、降低肾糖阈、促进尿糖的排出而发挥降糖作用；

➤恩格列净还可以通过增加尿葡萄糖排泄导致能量损失而减轻体重，通过利尿、利钠、减重等作用而降低血压。

问题三：恩格列净、二甲双胍对心血管和肾脏结局的影响

降糖药物的心血管安全性及临床获益备受关注。虽然目前尚未开展关于EMPA/MET FDC的心血管结局研究，但是，多项研究充分证实恩格列净能够带来显著的心血管和肾脏获益；另外，长期使用二甲双胍也与心血管事件发生及死亡风险下降显著相关。

问题四：复方制剂在特殊人群中使用及注意事项

1.特殊人群用药

（1）肾功能不全者：治疗开始前应先评估肾功能，之后每年至少监测1次肾功能，肾功能下降并趋于中度肾功能不全时，建议每年监测2 ~ 4次肾功能。根据eGFR调整用药剂量，原则如下：

➤eGFR≥60 ml/min/1.73m^2无需调整剂量；

➤eGFR为45 ~ 59 ml/min/1. 73m^2时需减量；

➤eGFR＜45 ml/min/1. 73m^2时禁用。

（2）肝功能不全者：肝功能受损，尤其是血清转氨酶超过3倍正常上限、严重肝功能不全、失代偿期肝硬化等患者，二甲双胍蓄积增加乳酸酸中毒风险，应避免使用该药。

（3）老年人群：不建议单纯基于年龄调整该药的剂量。恩格列净相关的不良反应（如血容量减少和泌尿生殖系感染）更常见于75岁以上的患者。由于老年患者的eGFR下降会降低肾脏对二甲双胍的清除率，需加强对肾功能的监测。

（4）需要含碘对比剂影像学检查的患者，在检查前必须停止服用该药，在检查完成至少48h且经过再次检测肾功能稳定后可以恢复用药。

（5）不推荐该药用于1型糖尿病、18岁以下儿童和青少年T2DM、妊娠期和哺乳期妇女。

2.注意事项

（1）坚持生酮饮食、低碳水化合物饮食、碳水化合物的摄入量明显减少时、或存在高血糖导致急性并发症（如脱水或高渗状态）等人群应禁用或停药。

（2）在合并有急性感染（较为严重的上呼吸道感染、肺部感染、急性胃肠炎等）、慢性腹泻和发生严重疾病（如急性心肌梗死、卒中发作等）时禁用或停药。因为在此情况下发生“血糖正常的
糖尿病酮症酸中毒” 的风险增加。

（3）当胰岛素促泌剂或胰岛素与EMPA/MET FDC联合使用时，需要适当减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖发生风险。

（4）使用EMPA/MET FDC治疗时，患者生殖器真菌感染和尿路感染风险增加；需要抗感染治疗时，建议暂停该药，感染治愈后可继续谨慎使用；发生严重尿路感染（如尿脓毒症和肾盂肾炎等）者建议停用该药；如半年内反复发生泌尿生殖系统感染，不推荐使用该药。

（5）在开始EMPA/MET FDC治疗之前，应评估并纠正肾功能受损患者、老年人、收缩压低和正在接受利尿剂治疗的患者的血容量状态，并警惕急性肾损伤。

（6）对于正在服用利尿剂或其他降压药物的T2DM合并高血压患者，使用EMPA/MET FDC时应密切监测血压，警惕体位性低血压，及时调整用药。

（7）其他：用药过程中，定期监测 LDL-C水平和维生素B12水平；避免过度饮酒和极低碳水化合物饮食；在择期手术、剧烈运动之前24 h或者发生急性应激性事件时应停药；怀疑发生会阴部坏死性筋膜炎者应停药。

参考资料：《恩格列净/二甲双胍复方制剂临床应用专家指导意见》编写组.恩格列净/二甲双胍复方制剂临床应用专家指导意见.国际内分泌代谢杂志.2022年9月第42卷第5期.