对于初始无法切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，诱导全身治疗导致的肿瘤退缩或可使患者获得接受局部治疗（手术或消融或二者联合）的机会。然而由于对肝转移的可切除标准尚未达成共识，而且现有的研究缺乏长期随访结果，因此目前临床上尚无公认的诱导全身治疗最佳方案。开放标签、多中心、随机、III期CAIRO5研究对这一方向进行了探索，并曾于2022年ESMO年会公布了部分队列的分析结果。近期该研究的更新结果发表于The Lancet Oncology（IF：54.433），医脉通编辑将研究主要内容整理如下。

研究背景

针对初始不可切除的CRLM，部分前瞻性研究提示，11%-57%的患者在诱导全身治疗后肿瘤可能会转化为可切除状态，但研究未对具体的诱导治疗方案进行评估。加之上述研究的纳入人群、试验设计及患者RAS/BRAF突变评估手段所存在的异质性，研究未能揭示诱导治疗方案的最佳选择。基于此，研究者开展了CAIRO5研究，旨在为初始无法切除的CRLM患者探索最佳的诱导全身治疗方案。

研究方法

研究的纳入标准为年龄≥18岁、RAS/BRAF状态已知且经组织学评估确认的CRLM患者，患者的WHO功能状态评分需为0-1，且不可存在手术或消融禁忌症。患者肝转移灶的可切除性由肝脏外科医生和放射科医生组成的专家小组在基线时进行集中评估，此后每2个月按预定标准进行再评估。右侧原发肿瘤或RAS/BRAF突变型患者被随机分配（1:1）接受FOLFOX或FOLFIRI联合贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗（B组），左侧原发肿瘤且RAS/BRAF野生型患者被随机分配（1:1）接受FOLFOX或FOLFIRI联合贝伐珠单抗（C组）或FOLFOX或FOLFIRI联合帕尼单抗治疗（D组），治疗至多持续12个周期。分层因素包括CRLM的可切除性和BRAF V600E的状态等。研究的主要终点是改良意向治疗人群（mITT）的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括完全局部治疗（所有肝转移灶均接受R0-1手术切除或消融治疗）率、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和毒性等。

研究结果

自2014年11月13日至2022年1月31日，研究共纳入530例患者，其中A组148例，B组146例，C组和D组均为118例，所有患者的中位年龄为62岁，62%的患者为男性。mITT人群共包括521例患者，其中A、B、C、D组分别为147例、144例、114例和116例。患者的入组情况如图1所示。

图1 入组情况

经中位51.1个月的随访后，A组和B组的中位PFS分别为9.0个月和10.6个月（HR=0.76；95%CI，0.60-0.98；p=0.032），如图2所示。

图2 右侧原发肿瘤或RAS/BRAF突变型患者PFS分析

经中位49.9个月的随访后，C组和D组的中位PFS分别为10.8个月和10.4个月（HR=1.11；95%CI，0.48-1.48；p=0.46），如图3所示。

图3 左侧原发肿瘤且RAS/BRAF野生型患者PFS分析

A组和B组的ORR分别为33%和54%（p=0.0004），疾病控制率（DCR）分别为81%和93%（p=0.028）。C组和D组的ORR分别为53%和80%（p＜0.0001），疾病控制率（DCR）分别为92%和94%（p=0.61），四组的疾病缓解数据如表1所示。

表1 疾病缓解情况

A组和B组分别有46%和57%的患者在诱导治疗后接受了局部治疗，两组的完全局部治疗率分别为37%和51%。组内分析显示，接受局部治疗的患者中位PFS显著优于不接受者（A组：HR=0.45；95%CI，0.40-0.78；p=0.0005。B组：HR=0.48；95%CI，0.34-0.68；p＜0.0001）。

C组和D组分别有68%和69%的患者在诱导治疗后接受了局部治疗，两组的完全局部治疗率均为58%。组内分析显示，接受局部治疗的患者中位PFS同样显著优于不接受者（C组：HR=0.52；95%CI，0.34-0.80；p=0.0023。D组：HR=0.49；95%CI，0.32-0.74；p=0.0005）。患者的局部治疗获益情况如表2所示。

表2 局部治疗获益分析

安全性分析显示，≥3级不良事件在A组和B组的发生率分别为59%和76%（p=0.0027），在C组和D组的发生率分别为54%和69%（p=0.021）。A组和B组中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症、高血压和腹泻。C组和D组最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症、皮肤毒性、高血压和腹泻。四组的严重不良事件发生率分别为31%、52%、36%和42%。B组发生7例治疗相关死亡（多器官衰竭2例，败血症、肺炎、门静脉血栓、感染性休克和肝衰竭、猝死各1例），C组发生1例治疗相关死亡（多器官衰竭），D组发生3例治疗相关死亡（心脏骤停、肺栓塞和腹腔脓毒症）。

研究结论

CAIRO5试验是首个探索CRLM患者诱导全身治疗最佳方案的前瞻性III期随机研究，该研究提示，对于右侧原发肿瘤或RAS/BRAF突变型CRLM患者，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可显著改善患者的PFS、ORR和完全局部治疗率，研究者建议将该方案作为此类患者诱导全身治疗的首选方案。

而对于左侧原发肿瘤且RAS/BRAF野生型CRLM患者，化疗联合帕尼单抗相较于化疗联合贝伐珠单抗可改善患者的ORR，但这一改善并未转化为完全局部治疗和PFS的获益，且该方案的不良事件发生率更高。

目前该研究的OS结果尚未成熟，期待研究的最终分析可以为CRLM患者诱导全身治疗的最佳选择提供新的证据。