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系统性红斑狼疮（SLE）常导致多器官受累，而肾脏是最常见的受累器官，约25%~60%的SLE患者伴发肾脏受累，此类患者被称为狼疮肾炎（LN）。虽然，近几十年以来糖皮质激素联合免疫抑制剂可以显著改善部分LN患者的预后，但依然有许多患者会对治疗无反应，从而进展为终末期肾脏病（ESRD）。对治疗无反应的LN患者被称为难治性LN患者。2019年EULAR指南推荐，贝利尤单抗可能对难治性LN有益，那么在真实世界中，贝利尤单抗对难治性LN患者，特别是中国的难治性LN患者是否安全有效呢？

2023年11月20日，一项来自中国的研究表明，对于中国难治性LN患者，贝利尤单抗安全有效，可以作为难治性LN患者的附加治疗方案。

研究方法

这是一项多中心、观察性、回顾性临床研究，旨在评估贝利尤单抗对难治性LN患者的疗效。本研究中，难治性LN患者的具体定义为糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯、钙调磷酸酶抑制剂诱导治疗（至少持续治疗6个月）失败的LN患者，同时，在数据分析前接受贝利尤单抗治疗24周。研究的排除标准为接受其他生物制剂治疗、合并急性感染、恶性肿瘤或肾移植患者。

研究终点为接受贝利尤单抗治疗6个月后，患者的临床总体反应（PGA）、SLE活动性指数（SLEDAI）和肾脏反应，肾脏反应包括肾脏完全缓解（CRR）、肾脏部分缓解（PRR）和肾脏无反应（NRR）。CRR具体定义为尿蛋白量<0.5g/24h,PRR定义为尿蛋白量较基线减少50%以上且24h蛋白尿＜3g。此外，CRR和PRR要求估算肾小球滤过率（eGFR）正常或升高不超过正常范围的10%，且无活性尿沉淀物。未达到CRR或PRR的患者被认为是NRR。

研究结果

本研究共计纳入了45例接受贝利尤单抗治疗的难治性LN患者，随访时间为24周。45例患者中41例（91.1%）为女性，平均年龄29.0±9.7岁，SLE病程为101.6±64.7个月，LN病程为88.0±58.7个月。17例患者接受过肾活检，其中9例为IV型LN，4例为IV+V型LN，2例为III+V型LN，III型和V型LN各1例。

疗效

基线rSLEDAI中位数为12（IQR：8~12），而第12周和24周分别为8（IQR：4~8）和4（IQR：4~8），均出现显著下降（P均＜0.0001）。此外，PGA也出现显著下降（图1）。

图1 45例患者的疾病评分改变情况

****p<0.0001,***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05;ns,无显著差异

基线时，45例患者的基线24h尿蛋白为3g，到第24周时尿蛋白显著下降，降至1.0g（P＜0.0001；图2B），降幅超过50%。同时，患者低白蛋白血症和低补体血症情况也逐渐好转（图2C），然而患者的eGFR无显著改变，且轻微上升（图2A）。

图2 患者的eGFR、蛋白尿和白蛋白的变化水平

****p<0.0001,***p<0.001,**p<0.01,*p<0.05;ns,无显著性

肾脏的总体缓解率为55.6%，具体而言，6例（13.3%）患者达到了CRR，19例（42.2%）患者达到了PRR。值得注意的是，在免疫学指标方面，患者的平均C3水平从基线的0.5±0.2g/L上升至0.7±0.2g/L（P＜0.001；图3A）。此外。ANA和抗dsDNA抗体水平也在随访期出现显著下降，但IgG则无显著差异。

图3 患者的免疫学改变情况

在安全性方面，贝利尤单抗治疗期间未观察到严重不良事件，仅3例患者发生不良事件，包括感染2例，过敏1例。3例患者因疾病进展（2例）或低丙种球蛋白血症（1例）停药，其中1例进展为ESRD。值得注意的是，9例（20%）患者成功将糖皮质激素的剂量减至安全范围内，其中3例更是停用了糖皮质激素。糖皮质激素的平均剂量从基线时的32.7mg/d到12周和24周时分别减少为18.6mg/d（p＜0.0001）和13.3mg/d（p＜0.0001）。

研究讨论

根据目前指南，难治性LN的治疗主要包括多靶点治疗、生物制剂、血浆置换和干细胞移植。然而，尚未有研究证实贝利尤单抗治疗难治性LN的有效性和安全性。

与既往研究相比，本研究中，达到CRR的患者比例较低（35%vs13.3%）这可能与患者的种族（欧洲vs中国）、纳入条件（活动性LN vs 难治性LN）和持续治疗时间（1年vs6个月）相关。根据BLISS-LN研究，要达到CRR可能需要持续治疗52周，而仅持续6个月（24周）可能不足以让大部分LN患者达到CRR。

韩国的一项回顾性研究报道，难治性LN患者接受多靶点治疗（吗替麦考酚酯联合他克莫司）6个月后，肾脏缓解率为53.9%，持续治疗12个月后，肾脏缓解率提高到55.5%。但需要注意的是，接受多靶点治疗患者的SLEDAI评分、糖皮质激素用量、尿蛋白的下降速度明显慢于本研究。在多靶点治疗后期（6~12个月），SLEDAI评分和糖皮质激素用量出现反弹，有复发趋势。而在我们的研究中，入组后短期内以及入组前3个月内的糖皮质激素用量均未增加，这可能提示贝利尤单抗在减少糖皮质激素用量方面可能存在潜在优势。

总的来说，贝利尤单抗可以安全有效地治疗难治性LN患者，并且在减少糖皮质激素用量方面存在潜在优势。

参考文献：Zhang S, Qiu Q, Zeng S, et al. Response to belimumab among patients with refractory lupus nephritis: a real-world observational retrospective multicenter study. Clin Rheumatol. 2023 Nov 20.