在过去50年中，蒽环类药物和阿糖胞苷联合治疗方案（“3+7”）仍然是适合接受强化诱导治疗的新诊断（ND）急性髓系白血病（AML）患者的标准治疗。65%-75%的年轻患者（≤60岁）和40%-60%的老年患者（>60岁）可达到完全缓解（CR）。然而，接受强化化疗（IC）的不良风险患者的CR率显著较低，根据2017年修订版欧洲白血病网（ELN）遗传风险分层，不良风险患者接受IC的预后比良好和中等风险的患者差。>60岁的不良风险患者的CR率仅为43%-45%。维奈克拉（VEN）联合小剂量阿糖胞苷或去甲基化药物在不适合接受IC治疗的老年ND AML患者中显示出了良好的安全性和疗效。

VIALE-A试验表明，在所有基因组风险人群中，VEN和阿扎胞苷的联合治疗均显著改善了老年和unfit患者的复合完全缓解（CRc）率和总生存期（OS），即使在伴不良细胞遗传学风险和高危分子学突变患者中。因此，亟需开展一项以VEN为基础的方案在ND不良风险的年轻成人AML患者中的研究。苏州大学附属第一医院吴德沛、陈苏宁教授及其团队开展了一项多中心、单臂的II期研究，该研究旨在评估ND伴有不良风险（ELN 2017）的年轻成人AML患者接受VEN联合地西他滨（DEC）诱导治疗的疗效和安全性。

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研究方法

2021年2月至2022年7月，该研究在中国的两个临床中心（苏州大学附属第一医院和苏州弘慈血液病医院）招募患者。第1个周期：第1-5天，DEC 20 mg/m²，静脉注射；第1天，VEN 100 mg，第2天200 mg，第3-28天400 mg。对于FLT3-ITD等位基因比率（AR）较高的患者，可选择第3-28天口服索拉非尼 400 mg，每天2次。未达到缓解或获得部分缓解的患者接受1个周期的VEN （400 mg，第1-28天）和DEC（20 mg/m²，第1-5天）治疗。采用大剂量阿糖胞苷（2 g/m²，每12 h 1次）巩固治疗1-2个周期后，在第1-3天接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。主要终点为CRc（定义为CR+CR伴血液学不完全恢复[CRi]和形态学无白血病状态[MLFS]）。次要终点为总生存（OS）、无事件生存期（EFS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

该研究共纳入42例患者，其中男性26例，女性16例，中位年龄为39岁（范围：19-58岁），预估患者缓解的情况如图1。93%（39/42）的患者在2个疗程后达到CRc，79%（33/42）的患者在第2个疗程开始前达到CRc（表1）。7%（3/42）的患者在2个疗程诱导治疗后未达到CRc。

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图1

表1

在CRc患者中，通过多参数流式细胞术分析，31例（79%）患者的微小残留病（MRD）<10^-3；在第2个周期开始前，76%的患者为MRD阴性。中位随访15.3个月（范围：2.8-22.6）时，中位DOR、EFS和OS未达到，预估的12个月OS率、EFS率和DOR率分别为82%、61%和65%（图2）。数据截止时，29%（12/42）的患者发生形态学复发。36例（86%）患者接受了allo-HSCT，其中29例达到首次CR后接受移植，5例为形态学复发后移植，2例为挽救性移植。入组至allo-HSCT的中位时间为4.5个月（范围：1.9-9.1）。Mantel-Byar检验显示，allo-HSCT可作为阳性EFS预测因子（P=0.021，图3）。

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图2

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图3

全部患者（42例）接受安全性分析。在开始治疗前进行降细胞治疗，将WBC计数降低至25×10⁹/L以下，未观察到肿瘤溶解综合征。最常见的≥3级的血液学不良事件（AE）为的血小板减少症（30例患者[91%]）、中性粒细胞减少症（29例患者[100%]）和贫血（29例患者[91%]）。值得注意的严重AE包括肺炎、发热性中性粒细胞减少症和脓毒症，发生率为别为14%、26%和2%。

研究结论

作为首项VEN联合DEC治疗伴有不良风险（ELN 2017）的ND AML年轻成人患者的研究，该方案有效且耐受性良好。FLT3-ITD AR≥0.5患者的CRc和预后改善突出了FLT3抑制剂与基于VEN的方案联合使用的潜在益处，需要进一步验证。特别是在ELN 2022中，仅有FLT3突变不再定义为不良风险。一项III期随机研究即将在不良风险ND AML患者中进行，以比较该方案与IC方案的疗效。

陈苏宁教授

苏州大学附属第一医院教授、主任医师

江苏省医学会血液学分会主任委员

江苏省血液研究所副所长

中华医学会血液学分会委员

中国病理生理学会实验血液学分会常委

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吴德沛教授

主任医师、教授、博士生导师

中华医学会血液学分会主任委员

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十四届全国政协委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑