结直肠癌（CRC）是中国常见的恶性肿瘤之一，因肿瘤转移、复发导致死亡的患者高达30%¹。近年来，随着医学技术的快速发展，各种新药、新疗法层出不穷。在晚期CRC后线治疗“群雄并起”的新时代，如何通过“排兵布阵”实现疗效最大化成为临床亟待解决的问题。对此，我们有幸邀请到浙江省人民医院杨柳教授分享晚期CRC后线治疗的优化策略。

专家简介

新药新方案不断涌现

晚期CRC后线治疗选择逐渐丰富

杨柳教授介绍，晚期CRC患者的一线、二线治疗主要是以氟尿嘧啶类联合其他细胞毒性药物（如奥沙利铂、伊立替康）以及分子靶向药物（如贝伐珠单抗、西妥昔单抗等）为标准方案。但是，仍有较多患者经过一线、二线标准治疗后出现疾病进展，需行三线及三线以上治疗。后线治疗方案的用药顺序对晚期CRC患者的生存时间有着重要的影响^2,3。

目前晚期CRC三线可供选择的治疗方案较多, 其中, 瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔单抗是CSCO指南推荐的靶向治疗方案。此外，口服的TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）作为一种化疗药物也被推荐使用²。然而, 在三线及后线治疗中, 瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等, 哪种方案优先使用仍存在争议。

肠癌后线治疗如何“排兵布阵”

目前，晚期CRC患者序贯治疗模式主要有三种，靶向序贯靶向、靶向序贯化疗、靶向序贯靶免。

靶向序贯靶向

杨柳教授指出，早在2019年发表的一项随机II期研究（REVERCE研究）便已引发临床对序贯治疗的热烈讨论。实际上，维持抗血管治疗的一致性对转移性CRC患者具有重要意义³。REVERCE研究数据显示，既往标准治疗失败且未接受过抗EGFR抗体治疗的转移性CRC患者在三线治疗中, 瑞戈非尼序贯西妥昔单抗与西妥昔单抗序贯瑞戈非尼的中位总生存期（OS）分别为17.4个月和11.6个月（P=0.0293）。这为肠癌后线治疗“靶向序贯靶向”的模式提供了依据⁴。

随后，多项研究陆续探索了不同靶向药物序贯模式为患者带来的临床获益。2022年，一项名为FRESCO-2的研究引发学界广泛关注。这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入来自14个国家的691例难治性mCRC患者。在这项前瞻性的研究中，纳入的患者既往接受过瑞戈非尼或/和TAS-102治疗，其中有约50%患者既往接受瑞戈非尼治疗。数据显示，既往使用瑞戈非尼vs.未使用瑞戈非尼患者，呋喹替尼治疗后死亡风险降低更多：HR 0.62（降低38%）vs. HR 0.72（降低28%）；既往使用瑞戈非尼vs.未使用瑞戈非尼患者，呋喹替尼治疗后疾病进展风险降低更多：HR 0.28（降低72%）vs. HR 0.36（降低64%）⁵。

图1 FRESCO-2研究结果

除了FRESCO-2研究，2022年还发表了北京大学肿瘤医院进行的一项双向观察性的队列研究。该研究回顾性收集了2018年1月至2020年4月期间接受瑞戈非尼或呋喹替尼治疗的366例转移性CRC患者，并探索了瑞戈非尼与呋喹替尼治疗的序贯顺序。数据显示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼组（n=84）和呋喹替尼序贯瑞戈非尼组（n=29）自首次入组开始计算的OS分别为28.1 vs. 18.4个月（校正HR 0.59，P=0.024）。此外，研究显示瑞戈非尼和呋喹替尼停药主要原因是疾病进展，不足10%患者因药物不耐受而停药。对此，杨柳教授表示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼多数患者是因疾病进展而换药至呋喹替尼，建议对瑞戈非尼“药尽其用”。研究还提示瑞戈非尼序贯呋喹替尼TTF1是3.1个月，意即瑞戈非尼使用超3个月后再序贯呋喹替尼，有望实现更长的生存数据⁶。

杨柳教授还分享了浙江省人民医院的一项真实世界研究数据，该研究收集并分析了2018年10月至2021年11月期间接受瑞戈非尼或呋喹替尼治疗的105例转移性CRC患者，同样也探索了瑞戈非尼和呋喹替尼治疗的序贯顺序。数据显示，先接受瑞戈非尼治疗然后接受呋喹替尼治疗的中位OS与反向治疗序列患者的中位OS分别为15.0个月和8.3个月（p=0.019）⁷。验证了北京大学肿瘤医院关于瑞戈非尼序贯呋喹替尼更长生存获益的结论。

目前，靶向序贯靶向模式逐渐成为晚期CRC患者后线治疗主要探索方向之一。已有多项临床研究证实，既往使用过瑞戈非尼治疗，再用呋喹替尼等靶向药物能够给患者带来明显的生存获益。

靶向序贯化疗

2023年ASCO GI会议报告了一项瑞戈非尼和TAS-102序贯后线治疗难治性转移性结直肠癌的多中心回顾性研究，该研究回顾性收集了2012年7月至2022年3月期间接受瑞戈非尼和/或TAS-102治疗的意大利转移性CRC患者临床数据。研究结果显示，在匹配的人群中，瑞戈非尼序贯TAS-102组与TAS-102序贯瑞戈非尼组的中位PFS分别为11.0个月和8.5个月（p=0.0014），中位OS分别为14.9个月和13个月（p=0.0296）⁸。

靶向序贯靶免

杨柳教授介绍，MSS型CRC患者的三线治疗一直是晚期肠癌治疗的热点。近年来，联合治疗，尤其是免疫治疗与靶向治疗联合的研究在MSS型CRC患者中取得了一定进展。靶向抗血管生成药物与免疫药物联合，可激活机体免疫功能并改善肿瘤免疫微环境，从而遏制肿瘤进展³。

一项回顾性研究共纳入24例接受瑞戈非尼联合 PD-1 抑制剂治疗的≥60岁晚期CRC患者，旨在分析瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗中国老年晚期CRC患者的治疗模式、临床结局和预后因素。结果显示，与既往未接受过瑞戈非尼的患者相比，瑞戈非尼联合免疫后线治疗可延长既往接受过瑞戈非尼的患者的PFS，两组PFS分别为6.3个月和2.8个月⁹。

图2 既往接受过瑞戈非尼可延长瑞戈非尼联合免疫后线治疗的PFS

小结与展望

总体而言，CRC的后线治疗策略百花齐放，合理用药，优化序贯，有助于患者获得更长生存。对于晚期 CRC 患者来说, 瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向治疗药物及帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫治疗药物, 在三线及三线后治疗中, 如何序贯或联合才能使疗效达到最大化仍是后续研究的重点。目前已有研究证实，三线使用过瑞戈非尼治疗，再用其他疗法能够给患者带来明显的生存获益。瑞戈非尼的多靶点优势，改善肿瘤微环境或是其优先应用带来更大获益的重要机制基础，可能为后续治疗创造肿瘤生物学以及机体耐受性等多维度的良好条件。期待未来能够开展更多前瞻性临床试验或者更大样本的真实世界研究以筛选三线标准治疗及后线治疗方案，为晚期CRC治疗方案的优化提供更多线索。