我国人群高血压患病率持续升高，控制率、达标率仍然较低。其中难治性高血压患者靶器官损害风险增加、预后差，需要更加重视。在2022年中国高血压年会暨第24届国际高血压及相关疾病学术研讨会上，来自中国医学科学院阜外医院的吴海英教授就难治高血压的定义、评估及管理流程、新型药物等方面进行了经验分享。

难治性高血压定义

根据我国高血压防治指南（2018版），难治性高血压的定义为，在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。

ISH全球高血压实践指南（2020版）中将难治性高血压定义为，在应用了最佳剂量（或最大耐受剂量）的3种或3种以上降压药（包括1种利尿剂），并且排除了假性难治性高血压（血压测量不准确、白大衣效应、依从性差和降压治疗方案选择不佳）和药物导致的高血压和继发性高血压后，坐位诊室血压仍然＞140/90 mmHg。

难治性高血压评估要点

关键点一：24小时动态血压监测、家庭血压监测

西班牙动态血压测量登记研究纳入8295名诊室标准诊断的难治性高血压患者，占全部高血压患者的12.2%。经过动态血压监测后，8295名患者中，37.5%为白大衣高血压，真正的难治性高血压患者具有比之前评估更高的心血管风险。

2015年发表于Lancet杂志的DENERHTN研究发现，通过24小时动态血压监测，1416名难治性高血压的患者中超过50%的患者为继发性高血压。

巴西学者的一项前瞻性队列研究纳入333名难治性高血压患者，平均随访5.6年，评价了家庭血压对于难治性高血压患者长期预后的影响。结果提示，家庭血压，尤其是清晨家庭血压，对预测不良心血管预后和心血管死亡有重要价值。在心血管风险评估方面，家庭血压与动态血压价值相当，优于诊室血压。推荐在难治性高血压患者中推广家庭血压监测，清晨家庭血压＜130/80 mmHg有利于心血管结局的改善。

➤24h动态血压监测在诊断白大衣性高血压和区分原发性高血压、继发性高血压方面具有明显优势。

➤家庭血压测量有助于鉴别白大衣性高血压和隐匿性高血压。

关键点二：排除假性难治性高血压

排除以下原因导致的假性难治性高血压：

√治疗依从性差；

√排除生活方式因素：如肥胖、高盐饮食、酗酒、吸烟、情绪、睡眠状态、慢性疼痛等；

√干扰降压治疗的物质或药物：如非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、口服避孕药、肾上腺类固醇类、可卡因、安非他明、环孢霉素、他克莫司、促红素、拟交感神经药（抑制食欲的药物）、甘草、麻黄等。

关键点三：排除继发性高血压

继发性高血压的常见原因包括阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、肾实质病变、肾血管病变、原发性醛固酮增多症，其他还包括甲状腺疾病、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、主动脉缩窄等。

注意单基因遗传性高血压

√临床表现常与原发性高血压混淆，确诊困难；

√因传统诊断方法无效，患者被当做“难治性”高血压，治疗代价高而靶器官损伤的风险仍然存在；

√随着检测技术、测序技术的发展，诊断已不是瓶颈；

√一旦确诊，因病因明确，绝大多数都会有特殊有效的治疗手段，或提示明确的药物作用靶点；

√因病因明确，最终能像其他遗传性疾病一样，遗传阻断。

➤Liddle综合征：又称假性醛固酮增多症，是单基因遗传性高血压病最常见病因之一，属于常染色体显性遗传。临床特点包括早发高血压（＜35岁），低血钾、低肾素、低或正常醛固酮血症。治疗方法包括阿米洛利或氨苯蝶啶靶向治疗。

➤Gordon综合征：又称假性醛固酮减少症Ⅱ型，属于常染色体显性遗传。临床特点包括高血压、高血钾但肾小球滤过率正常、低肾素、高氯血症。治疗方法包括阿米洛利或氨苯蝶啶靶向治疗。

难治性高血压如何管理

难治性高血压的治疗管理方法包括生活方式改变（运动、减重、少盐、补充钾离子等）和降压药物治疗。

1.生活方式干预

一项美国杜克大学的随机对照研究，纳入140名难治性高血压患者，并按照2:1随机分为生活方式干预组和对照组。生活方式干预组进行包括饮食咨询、体重管理、运动在内的干预措施；对照组给予1次常规健康咨询建议。干预周期为4个月。结果显示，生活方式干预组诊室收缩压下降12.5mmHg，对照组下降7.1mmHg；生活方式干预组24小时平均收缩压下降7.0mmHg，而对照组无下降。该研究提示饮食控制和运动可以降低难治性高血压患者的血压水平；为期4个月的饮食运动干预可以显著降低诊室血压和动态血压。

另外一项葡葡牙学者的随机对照研究，纳入53名难治性高血压患者，其中运动组26例，对照组27例，患者平均年龄60.1岁。运动组进行中等强度有氧运动，干预12周。结果显示，与对照组相比，运动组24小时平均收缩压下降7.1mmHg，平均舒张压下降5.1mmHg。日间平均收缩压下降8.4mmHg，平均舒张压下降5.7mmHg。诊室收缩压下降10mmHg。研究发现12周中等强度有氧运动可以降低难治性高血压患者24小时平均血压、日间平均血压、诊室血压。该研究作者认为应把中等强度有氧运动作为难治性高血压患者常规标准治疗措施。

2.管理流程：

2018 AHA难治性高血压科学声明中难治性高血压管理流程如下图所示：

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3.肾动脉去交感神经消融术（RDN）

RDN是通过在肾动脉内膜作导管消融，损伤沿血管外膜走行的支配肾脏的交感神经纤维，阻滞传出和传入纤维，产生治疗效应。目前，RDN主要用于治疗难治性高血压。

SPYRAL HTN-ON MED研究是一项针对多种降压药物联用的高血压患者的随机双盲研究，患者随机分为RDN组和假手术组，研究结果发现，RDN治疗后6个月治疗组患者的动态血压和诊室血压均较假手术组显著降低。SPYRAL HTN-OFF MED研究对未使用降压药的高血压患者进行RDN和假手术，排除了降压药物对血压变化的干扰，以评估RDN的有效性和安全性。3个月随访显示，RDN组24小时及诊室血压明显下降，且24小时持续有效；3个月内无器械或手术相关不良事件，肯定了RDN的安全性。

另外，RADIANCE-HTN SOLO、SYMPLICITY-HTN Japan等研究均证实RDN可明显降低高血压患者血压水平。

4.新型降压药物

（1）Baxdrostat

BrigHTN 2期研究结果显示，醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat显著降低了难治性高血压患者的血压水平，接受Baxdrostat（2mg）治疗的患者收缩压水平降低超过20 mmHg。

（2）Aprocitentan

PRECISION研究确立了双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan可作为除指南推荐的三联降压药之外的一种耐受性良好且有效降低血压的难治性高血压治疗药物。对于难治性高血压患者，Aprocitentan耐受性良好，在第4周时就显示出优于安慰剂的降低血压作用，并在第40周时持续有效。

（3）Firibastat

Firibastat是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，但针对该药物的Ⅲ期FRESH试验结果显示，主要终点方面Firibastat与安慰剂的16周后收缩压较基线下降水平无显著差异；次要终点方面，无论是无人值守的自动诊室血压或动态血压监测，两组均较基线有所下降。该研究未证实Firibastat在难治性高血压患者中的有效性。

（4）Ocedurenone

Ocedurenone是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。Ⅱ期临床研究BLOCK-CKD结果显示，对于中重度慢性肾脏病合并未控制高血压患者，Ocedurenone具有显著临床意义的降压疗效，且未出现严重高钾血症和急性肾损伤。

（5）IONIS-AGT-LRx

IONIS-AGT-LRx是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物。该药治疗难治性高血压的2期临床研究结果显示，ONIS-AGT-LRX显著降低了肝细胞合成的血管紧张素原（AGT），并且显著降低了收缩压和舒张压，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

（6）Zilebesiran

Zilebesiran是一种以AGT为靶点的siRNA药物。该药物的Ⅰ期临床研究结果显示，Zilebesiran治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且安全性和耐受性良好.

小结

➤准确评估难治性高血压是前提；

➤排除影响因素，尤其是继发性高血压是治疗的关键；

➤重视单基因遗传性高血压的检出；

➤RDN在治疗难治性高血压方面极具潜力，期待进一步研究。