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淋巴瘤治疗近年来进展飞速，尤其是B细胞淋巴瘤领域，除了免疫化疗，还涌现了小分子靶向药物、双特异性抗体、抗体偶联药物、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、多特异性抗体等新型创新药物，更好的改善了淋巴瘤患者的预后。在2022年12月10-13日于美国新奥尔良召开的第64届美国血液学会（ASH）年会上，有多项淋巴瘤领域双特异性抗体最前沿的研究进展和突破性临床研究数据公布。会议期间，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授亲临现场参会，医脉通精选了2篇淋巴瘤领域双特异性抗体最新进展，并邀请马军教授进行精彩点评。

摘要【2938】：TG-1801（全人源化Kappa-Lambda CD19/CD47双特异性抗体）治疗B细胞淋巴瘤患者：首次人体（FIH）研究¹

TG-1801是一种双特异性药物，由CD19和CD47两种靶点相结合，同时靶向结合肿瘤细胞表面。研究者在2022 ASH大会上首次报告了FIH研究的结果。

研究方法

入组患者既往至少接受过一线标准治疗后发生复发/难治性（R/R）B细胞淋巴瘤。采用3+3设计，按顺序评估TG-1801单药治疗的安全性（20mg、60mg、180mg、360mg和500mg）。同样采用3+3设计评估TG-1801（300mg和400mg）与标准剂量的ublituximab（900mg）联合治疗的安全性。研究设计如下（图1）。

图1

主要终点：描述TG-1801的安全性特征，并确定推荐的II期剂量（RP2D）。其他研究终点为评估药代动力学（PK）、初步抗肿瘤活性（Lugano 2014年）和药效学（PD：B细胞耗竭）。

研究结果

截至2022年5月，研究共纳入30例患者。14例患者（边缘区淋巴瘤（MZL）5例，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）包括Richter's转化5例，滤泡性淋巴瘤（FL）4例）接受单药治疗，16例患者接受联合治疗（DLBCL 9例，FL 4例，MZL 2例，套细胞淋巴瘤（MCL）1例）。基线特征如下（表1）。

表1

20mg至360mg（n=10）单药治疗组最常见（>20%）的治疗中出现的不良事件（TEAE）包括疲乏、血小板减少症和输液反应（各3例患者）（表2）。500mg单药治疗组发生1例剂量限制性毒性（DLT）4级血小板减少症（表3）。2例受试者因TEAE永久停止治疗（1例输液反应[500mg单药治疗]，1例皮疹[360mg单药治疗]）。

表2

表3

联合治疗也展示出良好的耐受性（TG-1801 300mg N=3，400mg N=13），无DLT。联合治疗组最常见的TEAE（≥20%）为：贫血（31%）、头痛（31%）、腹痛（25%）和疲乏（31%）（表4）。

表4

在单药治疗组（n=14）中3例患者达到部分缓解（PR），均发生于360mg TG-1801组，包括1例既往接受过7线治疗（包括磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、自体移植和多线既往抗CD20治疗）的MZL患者。3例患者均完成了6个周期的治疗，并继续接受更多周期的治疗（图2）。

联合治疗组（n=16）缓解率达44%，1例FL患者观察到完全缓解（CR），6例PR（5例DLBCL患者和1例FL患者），DLBCL患者的ORR为56%，FL患者的ORR为50%（图2）。联合治疗的中位持续时间为8.7个月（范围1-20个月）。

图2

10例患者仍在参加研究，1例患者接受360mg单药治疗，9例患者接受联合治疗。观察到暴露量呈剂量依赖性增加，药效学分析显示所有可评估患者在首次输注后7天内循环淋巴细胞耗竭>50%。

研究结论

研究结果显示，TG-1801具有可耐受的安全性，在联合治疗中未观察到叠加毒性。药代动力学大致与给药剂量成比例，在所有患者中均检测到超过50%的药效学B细胞耗竭。在既往接受过多线治疗的患者人群中观察到初步疗效，TG-1801单药治疗中3例(23%)患者达到PR，包括1例既往接受过7线治疗的患者。在DLBCL和FL患者中，TG-1801联合ublituximab治疗观察到1例CR和6例PR。根据以上数据，可以进一步探索TG-1801的单药和联合治疗。本研究（NCT03804996）已完成入组。

摘要【4262】：Plamotamab（一种抗CD20xCD3双特异性抗体）治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者：推荐剂量安全性/疗效更新和剂量递增暴露反应分析的I期研究²

Plamotamab是一种人源化CD20/CD3双特异性抗体，可募集细胞毒性T细胞杀死表达CD20的恶性细胞。在首次人体1期研究的剂量递增阶段(XmAb13676-01；NCT02924402)，plamotamab耐受性良好，细胞因子释放综合征（CRS）可控，在既往经过多线治疗的R/R NHL患者中表现出临床活性。

本次报告公布了该研究中剂量递增队列的暴露-反应（ER）分析（A、B和C部分），同时还报告了使用拟议推荐剂量（RD）治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）剂量递增（C部分）和拓展队列的安全性和有效性结果。

研究方法

研究纳入≥18岁B细胞NHL患者，这些患者不适合或已使用过标准治疗方案，不适合或拒绝进行造血干细胞移植，ECOG评分0-2分，plamotamab输注前距离最后一剂抗CD20抗体治疗间隔>4周。

剂量递增分为3个阶段：A部分、B部分（采用基于体重的给药方案）和C部分（采用固定递增剂量（SUD））。从C部分确定了RD，用于FL和DLBCL拓展队列。ER分析基于使用群体药代动力学（popPK）模型计算的plamotamab暴露量指标，以及A、B和C部分观察到的疗效/安全性相关反应。

研究结果

RD安全性/有效性评估的数据截止日期为2022年8月24日，在2022年6月30日或之前纳入44例患者（见下表）。

在RD安全性人群中（n=44），CRS是最常见的不良事件（AE；70.5%）。CRS大多发生于第1周期，未报告≥3级CRS。1例患者发生3及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。9例患者（20.5%）发生了导致plamotamab停药的AE。

总体而言，33例RD患者的疗效可评估。其中DLBCL患者的ORR为52.0%（9/19例患者）；FL患者的ORR为87.5%。

ER分析数据显示，首次给药后，plamotamab暴露量与白介素6（IL-6）峰值水平以及≥2级CRS事件的发生率相关。在剂量递增过程中，给药后最大血药浓度（C_max）与给药前谷浓度（C_trough）比值是第2次和第3次给药后任何级别CRS事件的最佳预测因子。

研究结论

Plamotamab耐受性良好，推荐剂量治疗没有发生≥3级CRS事件，ORR达60.6%，在DLBCL和FL患者中表现出临床活性。50 mg的推荐剂量达到了可能与较高的缓解率相关的低谷水平，并且没有高级别CRS发生。CRS的ER分析确定了启动治疗（C_max）和增加剂量（C_max/C_trough）后的安全暴露极限，以避免高级别CRS事件。

专家点评

双特异性抗体是指一个抗体分子可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合，主要用于治疗血液肿瘤和实体肿瘤。近些年来，随着生物制药技术的不断进步，双抗的研究热潮不断涌现。本次ASH大会上的发表的两篇文章中的两种药物含盖了不同靶点，TG-1801的CD19和CD47，Plamotamab的CD20和CD3。从两篇研究可以看出双特异性抗体的治疗效果和可观的安全性，期待后续的研究更新。

当前的许多研究都已表明双特异性抗体在治疗血液肿瘤和实体肿瘤中发挥着重要作用，已经有许多靶点得到了关注，CD3、CD19、CD20、CD47、CD38、CD16等。由于双抗药物的开发更具复杂性,有着更高的技术壁垒,开发公司多为国外企业，但国内的双抗药物研发也在快速发展中。期待未来有更多的新兴药物成为治疗淋巴瘤的“终极武器”，使更多患者获益。

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马军教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项

承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

参考来源：

1. Eliza Hawkes, Katharine L. Lewis, Nicole Wong Doo, et al. First-in-Human （FIH） Study of the Fully-Human Kappa-Lambda CD19/CD47 Bispecific Antibody TG-1801 in Patients （pts） with B-Cell Lymphoma. 2022 ASH. Abstract#2938.

2. Krish Patel, Peter A. Riedell, Hervé Tilly, et al. A Phase 1 Study of Plamotamab, an Anti-CD20 x Anti-CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma: Recommended Dose Safety/Efficacy Update and Escalation Exposure-Response Analysis. 2022 ASH. Abstract#4262.

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会将于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授将在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。