替格列汀简介

作为是一种新型DPP-4i，替格列汀于2012年首先在日本获批上市，后陆续在韩国、印度、阿根廷、泰国等国家上市。2021年8月，替格列汀获得中国国家药品监督管理局的药品注册批准。除了具有其他DPP-4i的类效应外，替格列汀具有其独特的优势和特点。

一、对DPP-4酶的抑制作用强且持久

在结构上，替格列汀具有连续5个环的“J形”结构，较西格列汀更容易占据DPP-4酶的活性口袋（S2延伸口袋）（图1），使抑制效力提升5倍以上1。替格列汀和利格列汀的DPP-4抑制强度（IC50均< 2 nM）远强于其他DPP-4i（19~62 nM）。而且替格列汀作用持久，半衰期达24.2~30.2小时，持续24小时显著提升体内的胰高糖素样肽-1（GLP-1）的水平，满足了每天服药一次的要求2-4。

图1：根据与DPP-4酶的不同结合部位对DPP-4i的分类

将降糖结果与之前上市的各种DPP-4i的中国III期研究结果对比可以看出，在基线HbA1c同为8.0%左右的患者中，替格列汀20mg的降糖幅度大于其他DPP-4i，显示出较强的降糖效果 (非头对头研究) 5,6。

二、唯一可提量增效的DPP-4i

传统DPP-4i的推荐使用剂量固定，在推荐剂量血糖控制不佳时，无法通过增加剂量进一步降糖达标，只能通过联用或换用其他药物来达到降糖目的。与之不同，替格列汀是目前唯一经证实可通过增加剂量提升降糖疗效的药物：成人2型糖尿病推荐剂量20mg，口服，每日一次，如血糖控制不佳，可在进行充分观察后，增加剂量至40mg每日一次7。

这是基于既往研究结果得出的结论。在对两项开放标签III期临床试验数据进行的回顾性汇总分析中，将接受20mg/天替格列汀治疗至少28周且血糖控制不佳的204名T2DM患者的剂量增加至40mg/天后，52.9%的患者的糖化血红蛋白（HbA1c）出现显著降低，平均降幅达0.50%（图2），而不良事件发生率无明显变化8。因此，与其他DPP-4i相比，替格列汀治疗可在血糖控制不佳时多了一种现实可行的选择。

图2：将替格列汀20mg/天增至40mg/天后的有效性及安全性变化

三、任意肾功能阶段无需调整剂量的DPP-4i

多数DPP-4i主要通过肾脏排泄，在肾功能受损患者中应用时需要减少剂量而带来不便。替格列汀经多途径消除，其中经过肾脏以原型排泄仅占全身清除的34.4%3。替格列汀在不同肾功能患者中均无需调整剂量，即可有效达标，且安全性良好。因此，替格列汀是目前在不同程度的肾功能受损者（包括血透患者）中应用时无需调整剂量的两种DPP-4i之一。该特性可有效避免患者因肾功能监测不及时，导致药物剂量使用不规范造成的低血糖等不良反应。

在日本进行的替格列汀长期上市后监测研究（RUBY研究）对2013年5月至2017年6月登记的11677例2型糖尿病患者的数据进行了分析。中位随访3年的结果显示，接受替格列汀治疗的患者的HbA1c水平平均降低 0.70%，而各eGFR亚组（G1-G5）间无显著差异（图3），而不良反应发生率也无显著差异。除说明书中描述的不良反应外，也没有其他需要关注的不良反应。研究中，所有患者均从20mg/d剂量的替格列汀起始，其中220名（2.1%）患者增加剂量至40mg/d。该大型真实世界研究显示，替格列汀对于各级别肾功能不全患者均有良好的降糖有效性、长期安全性及肾功能维持作用9。

图3：替格列汀治疗3年，不同肾功能阶段患者的HbA1c控制

四、可改善胰岛素抵抗，全面纠正病理生理缺陷的DPP-4i

与其他DPP-4i一样，替格列汀不仅能显著降糖，还能显著改善胰岛β细胞功能。2023年新发表的一项荟萃分析显示，无论单药或联合用药，替格列汀均较安慰剂均可显著提升胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）指数（P < 0.00001）10。

胰岛素抵抗不仅是导致2型糖尿病发生中的早期病理生理异常，而且是导致代谢综合征组分的核心因素，并驱动了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。2017年发表的一篇荟萃分析检索了各大数据库截至2016年12月27日的相关文献，共纳入52项试验。结果显示，较早上市的DPP-4i无论是单药治疗还是与其他降糖药联合，与安慰剂比较，均未发现其改善胰岛素抵抗作用11。

而2023年新近发表的一项纳入替格列汀与安慰剂对照的13项RCT研究的荟萃分析结果显示，无论单药还是与其他降糖药联合治疗，与安慰剂组比较，替格列汀组均显示出显著改善胰岛素抵抗的作用（图4）10。这表明，替格列汀不仅可改善β细胞功能，还可以显著改善胰岛素抵抗，在全面纠正病理生理缺陷方面体现了其独特优势。

图4：与安慰剂相比，替格列汀对胰岛素抵抗的作用

总之，替格列汀除具有早期上市DPP-4i药物疗效与安全性的特点以外，还是唯一可通过增加剂量提升降糖疗效、显著改善胰岛素抵抗的DPP-4i，而且具有任意肾功能阶段无需调整剂量的安全性优势。替格列汀进入医保目录后，有效弥补了现有目录的短板，降低了临床管理难度，提升了2型糖尿病患者对优秀药物的可及性。

专家介绍

纪立农教授

现任北京大学人民医院内分泌科主任北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴

现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。

曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

周智广教授

中南大学湘雅二医院代谢内分泌科，一级主任医师，博导，湘雅名医国家代谢性疾病临床医学研究中心主任糖尿病免疫学教育部重点实验室主任糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专委会主委湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委《中国医师杂志》主编，《 Front Immunol 》副主编主持国家科技支撑计划、重点研发计划等项目50余项培养毕业研究生178名（博士88名） l获国家科技进步奖3项，发表SCI论文300余篇获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家等享受国务院政府特殊津贴（1993年始）

参考文献：

[1]Nabeno M, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 434:191-6.

[2]Ceriello A, et al. Expert Opin Drug Saf. 2014; 13:S57-68.

[3]Ceriello A, et al. Drugs. 2019; 79:733-750.

[4]Eto T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14:1040–1046.

[5]Ji LN, et al. J Diabetes Investig. 2021; 12:537-545.

[6]中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组. 中国糖尿病杂志. 2022; 30: 81-84.

[7]科糖文说明书.

[8]Kadowaki T, et al. Diabetes Ther. 2018; 9:623-636.

[9]Kadowaki T, et al. Adv Ther. 2020;37(3):1065-1086.

[10]Pelluri R, et al. J Endocrinol Invest. 2023;46(5):855-867.

[11]Lyu X, et al. Sci Rep. 2017;7:44865