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2023年11月10日至15日，美国加利福尼亚州的圣迭戈正在举办一场学术盛会——2023年美国风湿学会年会（ACR）。系统性红斑狼疮（SLE）作为最常见的风湿疾病之一，一直以来都备受学界关注，也是历届国内外风湿领域学术会议的重要议题，而本次ACR也不例外。接下来，我们将为大家介绍ACR2023关于SLE治疗的三项新药研究进展。

贝利尤单抗长期安全性报告出炉，未发现新的安全性问题；

乌帕替尼治疗SLE或通过抑制B细胞和浆细胞的过度活跃实现；

DS-7011a首个人体研究揭晓，总体安全且耐受性良好。

贝利尤单抗长期安全性结果出炉，未见新的安全性问题

贝利尤单抗是一种治疗活动性系统性红斑狼疮的药物，尽管临床研究显示其具有良好的获益与风险比，但仍需要进一步评估不同死亡原因和特殊不良事件的发生率，包括恶性肿瘤。在这一背景下，本研究着重评估了SLE患者中贝利尤单抗治疗的长期安全性。

研究方法

这是贝利尤单抗治疗SLE的4期、双盲、安慰剂对照安全性评估研究。总体而言，4003例活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者接受48周的贝利尤单抗（10mg/kg静脉给药[IV]）或安慰剂治疗。治疗完成后进入2~5年随访期，在此期间接受医师指导的标准治疗。每年通过电话联系所有患者，包括在第1年停止治疗的患者。收集死亡和新发原发性恶性肿瘤（包括非黑色素瘤皮肤癌）事件，并总结发生率。该研究包括了治疗期和随访期的全部数据。

研究结果

共计有77.0%（N=3081）的患者随访至第5年，贝利尤单抗组和安慰剂组的患者比例相似。第5年随访人群的基线特征与第1年研究人群（N=4003）相似。到第5年随访时，分别有累积13.4%和11.4%的患者在医师指导下接受了贝利尤单抗治疗。

➤死亡率

在第2~5年，贝利尤单抗组和安慰剂组校正后的累积死亡率较低（贝利尤单抗组：0.61/100患者-年vs安慰剂组：0.96/100患者-年；表1）。2~5年随访期的事后分析显示，96例（2.85%）患者死亡，按系统器官分类的最常见的死亡原因是感染（总体0.83%、贝利尤单抗组0.83%、安慰剂组0.84%）、心脏疾病（总体0.51%、贝利尤单抗组0.29%、安慰剂组0.72%）。

➤新发肿瘤

在第2年和第3年，贝利尤单抗组和安慰剂组校正后的累积新发原发性恶性肿瘤发生率较低，且与第4年和第5年相似（第5年贝利尤单抗组0.40/100患者-年、安慰剂组0.38/100患者-年）。2~5年的事后分析显示，46例患者（1.37%）发生新发原发性恶性肿瘤（贝利尤单抗组1.42%，安慰剂组1.32%）。肿瘤最常累及的部位是乳腺（总体0.36%，贝利尤单抗组0.35%，安慰剂组0.36%）。

研究结论

BASE是迄今在SLE患者中开展的最大的双盲、安慰剂对照临床试验，该试验的5年随访结果支持贝利尤单抗疗法用于治疗SLE患者，且未发现新的安全性问题。

乌帕替尼治疗机制曝光，抑制B细胞和浆细胞是重点

B细胞过度活跃是SLE免疫紊乱的标志，与先天和后天免疫相关。乌帕替尼单独用药或乌帕替尼与elsubrutinib联合用药（ABBV-599）治疗SLE的2期研究（NCT03978520）发现，在第24周和48周时疾病活动度显著改善，即SLE应答指数-4（SRI-4）和基于BILAG的综合狼疮评估（BICLA）得到改善。但乌帕替尼改善SLE的机制还尚不明确。

研究方法

205例SLE患者被随机分配到安慰剂组（75例）、乌帕替尼组（62例；30mg，1次/d）和联合用药组（68例）。根据免疫抑制剂使用情况（是/否）、糖皮质激素剂量（泼尼松使用剂量是否＞10mg）、IFN评分（高/低）和SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2k）的评分进行分层。评估治疗组（乌帕替尼组和联合用药组）与安慰剂组之间的生物标志物变化，检测血清总IgG、IgM和抗ds-DNA IgG，检测b细胞亚群和免疫细胞计数，并收集血浆样本进行蛋白质组学分析。

研究结果

分析显示，乌帕替尼或联合用药治疗后患者外周血B细胞绝对数升高，浆母细胞和浆细胞百分比降低，对应的总IgG和抗ds-DNA抗体降低。血浆中B细胞活化蛋白如CD72、CD22和CD79b的水平降低，提示乌帕替尼或联合用药对B细胞有直接影响（图1左）。乌帕替尼或联合用药诱导的趋化因子包括CXCL9、CXCL10、CCL3和CCL21显著减少，解释了总外周B细胞的增加。这些效应在乌帕替尼和联合用药中相似，表明对B细胞和浆细胞活化途径的主要影响是由乌帕替尼的疗效引起的。

研究结论

这些结果提示，乌帕替尼观察到的临床获益与对SLE相关的致病性B细胞的影响有关，乌帕替尼和联合治疗对生物标志物的影响应该是由乌帕替尼驱动的。这些发现与之前对该人群的分析一致，即乌帕替尼或联合用药治疗与安慰剂相比，在第4周和第24周显著降低了IFN基因评分。

DS-7011a首次人体研究，揭示其临床潜力

Toll样受体（TLR）7是一种模式识别受体，其配体包括核酸。其激活是SLE发病机制的一部分。在小鼠中，TLR7过表达加重SLE，而TLR7下降会改善SLE。在人类中，TLR7功能获得性突变与SLE易感性增加相关。DS-7011a是一种抗TLR7单克隆抗体，可阻止TLR7信号传导。体外细胞研究中，DS-7011a可以降低TLR7水平。在小鼠SLE模型中，DS-7011a可以改善SLE。因此，研究者首次在人体中开展DS-7011a的单次递增静脉注射（IV）和皮下注射剂量研究，以评估DS-7011a的安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。

研究方法

本研究为双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入80名健康志愿者，并在10个队列（每个队列8人）中以6∶2的比例分配DS-7011a或安慰剂治疗。试验共分为3个阶段。非日本的健康志愿者被纳入第1阶段的6个递增IV剂量（0.1、0.3、1、3、10和20mg/kg）队列，以及第2阶段的3个递增皮下注射剂量（100、300和600mg）队列。日本健康志愿者被纳入第3阶段1个IV剂量（3mg/kg）队列。健康志愿者在第1日接受了单剂DS-7011a，并在接下来的8周内接受安全性、PK和PD评估，直至第57日。检测血浆中的DS-7011a水平来评估PK暴露情况，在体外评估血液中的PD反应，并测定白细胞介素（IL）-6。

研究结果

无论是通过IV（最高剂量为20mg/kg）还是SC（最高剂量为600mg），DS-7011a在所有健康志愿者中均具有良好的安全性和耐受性。

➤不良事件

研究期间观察到的治疗紧急不良事件（TEAE）大多为轻度，且与药物无关（1例因骨折住院的TEAE被认为是严重的，报告为严重，但与药物无关）。

➤PK数据

DS-7011a暴露量普遍随剂量增大而增加。PK曲线呈线性，在静脉给药后的3mg/kg和SC给药后的300mg时开始，而较低剂量的消除明显加快。平均终末半衰期约为17天（在PK线性范围内），SC给药后平均最大浓度时间约为5天。非日本健康志愿者的PK水平略高于日本健康志愿者，这可能与体重差异有关。

➤对IL-6的作用

体外研究发现，DS-7011a可以抑制TLR7刺激，进而减少IL-6产生，且抑制力强、起效早、持续时间长。

研究结论

DS-7011a是一种特异性拮抗TLR7的单克隆抗体，总体安全且耐受性良好，并显示出引人关注的PK和PD特性，支持其用于治疗SLE。

参考文献：

1.Sheikh S, et al. ear-5 Follow-up of Belimumab Safety (mortality and Malignancies) in Patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Who Completed a Phase 4, 52-week, Randomized, Double-blind Placebo-controlled Safety Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).

2.Gaudreau M, et al. Treatment with Upadacitinib in Patients with Systemic Lupus Erythematosus Results in the Inhibition of B-Cell–related Biomarkers: Analysis of the M19-130 (SLEek) Phase 2 Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).

3.Senaldi G, et al. First-in-Human Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics Study of DS-7011a, an Anti-TLR7 Antagonistic Monoclonal Antibody for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9)