导读

我国肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率位居恶性肿瘤前列，疾病负担沉重，尤其是晚期HCC患者治疗难度高、预后较差。虽然随着靶向治疗、免疫治疗的进步，HCC一线系统治疗近年来得到了长足发展，但疾病进展仍然不可避免，且HCC二线治疗阶段的选择仍非常有限。另外，在HCC的诊疗中，甲胎蛋白（AFP）是诊断和监测疗效常用且重要的指标，也是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）更差的独立预测因素，且AFP升高≥20%与疾病进展（PD）显著相关。基于AFP水平确定晚期HCC二线治疗方案尤为重要。

攻关求索

高AFP晚期HCC二线治疗需求亟待满足

AFP是一种糖蛋白，已有多项研究表明其与HCC的发生、发展全过程均息息相关。一般来说，AFP水平较高的HCC患者生存率较低，尤其是当AFP＞400 ng/mL时，患者生存更差¹。

不仅如此，研究发现，HCC中较高的AFP水平与更具侵袭性的癌症表型有关，包括更严重的肝硬化、更频繁的血管浸润、更高的肿瘤负荷以及更差的体能状况（所有P＜0.0001）。其中，靶病灶肿瘤体积或肿瘤总体积越大，AFP水平越高；AFP水平越高的患者肝硬化越严重，肝功能也越差；AFP水平越高的患者体能状态越差，对于治疗药物的耐受性也相对较差。总的来说，与AFP＜400 ng/mL的患者相比，AFP≥400 ng/mL的患者生存期更差（P=0.0186）²。另外，一项回顾性研究评估了AFP早期变化和晚期HCC患者生存结局的相关性，结果显示，相较AFP未升高的患者，AFP升高≥20%的患者中位OS缩短11.4个月（P=0.0002），中位PFS缩短2.8个月（P=0.0006）³。

图. AFP水平以400 ng/mL为临界值的HCC患者生存情况

拨云见日

雷莫西尤单抗夯实优选地位

实体瘤在发生发展中会分泌多种促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子、血小板衍生生长因子等，其中，VEGF在血管生成中起核心作用，VEGF的血管生成信号主要由其受体VEGFR-2转导。一方面，VEGF-VEGFR-2通过激活下游PLCγ-PKC-Raf-MAPK和Grb2-Gab1-MAPK/PI3K-Akt信号通路，促进vWF因子的分泌、内皮细胞的增殖和迁移；另一方面，VEGF-VEGFR-2可通过激活VEGFR-2-TSAd-Src-cadherin和PI3K-Akt-eNOS-NO信号通路增加血管通透性。因此，VEGFR-2是开发抗血管生成药物的主要靶点，在HCC治疗中，靶向VEGFR-2对抑制HCC血管生成至关重要⁴。

图. 血管生成的主要途径

雷莫西尤单抗即是一种VEGFR-2抑制剂，可通过高度选择性地抑制配体刺激的VEGFR-2及其活化，强力阻止肿瘤组织血管内皮细胞的增殖和迁移。且雷莫西尤单抗能抑制VEGF-C及VEGF-D与VEGFR-2的结合，相较仅阻断VEGF-A可能获得更广的抗血管生成和抗肿瘤活性⁵。

图. 雷莫西尤单抗的作用机制

雷莫西尤单抗的作用在国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床III期REACH-2研究中得到验证，基于这项全球关键注册研究的优异结果，雷莫西尤单抗已经获批用于AFP≥400 ng/mL晚期HCC患者的二线治疗。REACH-2研究纳入了292例AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者，结果显示，雷莫西尤单抗二线治疗AFP≥400 ng/mL晚期HCC患者获益显著⁶。

相较安慰剂组，雷莫西尤单抗组显著延长患者中位OS至8.5个月，降低死亡风险29%（HR=0.71）；中位PFS也显著获益（2.8个月 vs 1.6个月，P＜0.0001），降低疾病进展风险55%（HR=0.452），结果令人欣喜⁶。这也提示，在AFP≥400 ng/mL的晚期HCC二线治疗方案中，雷莫西尤单抗疗效更为明确。

图. REACH-2研究雷莫西尤单抗组的OS获益

图. REACH-2研究雷莫西尤单抗组的PFS获益

安全性方面，经雷莫西尤单抗治疗后出现的常见不良事件多为1-2级，任何等级严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅11%，患者耐受良好⁶。另外，REACH-2研究的中国患者人群亚组分析（n=104，含全球主队列及中国ME2队列）也显示，中国患者接受雷莫西尤单抗治疗的获益及安全性，与REACH-2研究主队列整体维持一致趋势⁷。

此前，REACH研究提示，雷莫西尤单抗二线治疗AFP≥400 ng/mL的患者有明显的获益趋势（HR=0.67）⁸。研究者对REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者进行了汇总分析，结果显示雷莫西尤单抗组的中位OS较安慰剂组显著延长（8.1个月 vs 5.0个月，HR=0.694，P=0.0002）⁹，表明雷莫西尤单抗在AFP≥400 ng/ml的晚期HCC二线治疗中疗效优势明显。

图. REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml人群的汇总分析结果

上述研究表明，对于接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者，后续使用雷莫西尤单抗二线治疗可带来显著的生存获益以及良好的安全性。该适应证也获得了《NCCN肝胆肿瘤临床实践指南》Ⅰ级推荐、《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》Ⅱ级推荐（1A类证据）、国家卫健委印发的《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》（证据等级1，推荐B）等9个国内外指南、共识的推荐。雷莫西尤单抗的获批和权威指南推荐预示着HCC的二线治疗已经迈入了新的阶段，未来可期。

继往开来

雷莫西尤单抗联合方案开启HCC治疗新征程

自2007年首个HCC抗血管生成类靶向药物问世以来，该类药物逐渐成为晚期HCC系统治疗的基石，显著延长了晚期HCC患者的生存期。REACH-2研究在REACH研究的基础上针对接受过系统治疗且AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者进行探索，成为了首个在HCC领域用生物标志物富集人群并得到阳性结果的III期研究，雷莫西尤单抗不仅丰富了晚期HCC的二线治疗选择，更为AFP≥400 ng/mL等预后不佳的患者提供了目前*唯一的针对性治疗“利器”，具有重要的临床价值和前景。

在HCC治疗领域，联合治疗已经逐渐占据重要地位，尤其是抗血管生成类靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗具有协同增效作用，JVDJ研究中雷莫西尤单抗与PD-L1抑制剂的联合在HCC治疗中显示出抗肿瘤作用与可控的安全性，并且另有相关临床研究（如IMbrave150、ORIENT-32研究）在HCC治疗领域的其他阶段取得成功，也有多项PD-（L）1联合小分子TKI的晚期HCC临床研究正在开展中，期待结果的公布，同时也希望未来有更多以雷莫西尤单抗为基础的靶免联合治疗方案相关研究开展，惠及更多AFP≥400 ng/mL的HCC患者。