Alport综合征又称眼-耳-肾综合征，是常见的遗传性肾炎，主要遗传方式是x-连锁显性遗传，致病基因定位在x染色体长臂中段，故遗传与性别有关，母病传子也传女，父病传女不传子。临床表现与慢性肾小球肾炎相似。现行指南建议药物为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），但即便接受了ACEI/ARB治疗，大多数患者依然会发展为肾衰竭。目前，Alport综合征患者发展为肾衰竭的中位发病年龄是25岁，40岁时发病率为90%。

2022年11月21日，CJASN发布了CARDINAL研究的研究结果。结果显示，对于12~70岁的Alport综合征患者而言，相较于安慰剂组，甲基巴多索隆可以安全、有效地延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降。

研究设计

CARDINAL研究是一项多国、多中心、2/3期临床对照研究。2期研究为开放标签研究，3期则为随机双盲安慰剂对照研究。本文主要讨论的是3期研究结果。

本研究的入组标准为，①12~70岁；②肾活检或遗传学检测确诊的Alport综合征患者；③基线eGFR在30~90ml/min/1.73㎡之间，④尿白蛋白肌酐比（UACR）≤3500mg/g，⑤除非有禁忌症，患者接受ACEI或ARB最大耐受剂量的治疗。排除标准为心血管疾病、B型钠尿肽（BNP）水平≥200pg/ml的患者、血糖控制不佳的糖尿病患者等。

本研究随机分为安慰剂组和甲基巴多索隆组，甲基巴多索隆组成人患者初始治疗剂量为5mg/d，最终的维持剂量则取决于UACR。对于UACR≤300mg/g的成年患者而言，维持剂量为20mg/d；对于UACR＞300mg/g的成年患者而言，维持剂量为30mg/d。对于未成年（＜18岁）患者，第一周给药方案为5mg qod，第二周为5mg/d，维持剂量按照成人标准进行滴定。患者在第48~52周停药，并在第52~100周重启治疗，100周后停药，随访至104周（图1）。

图1 研究设计

备注：Brad为甲基巴多索隆组，eGFR为估算肾小球滤过率，F/U为随访，R为随机分组，W/D为停药期。

主要终点为第48和第100周时，eGFR的变化。关键次要终点为第52周和104周时，eGFR的变化。安全性评估截止于第104周，包括生命体征、心电图、实验室数据等¹。

研究结果

共计入组157例患者，有23例未成年患者被纳入了研究。安慰剂组共计80例，甲基巴多索隆组患者共计77例，两组基线平均eGFR均为63ml/min/1.73㎡，安慰剂组和甲基巴多索隆组的基线平均UACR为134和148mg/g。大多数患者（甲基巴多索隆组：81%；安慰剂组：75%）在基线时就已经接受了ACEI或ARB治疗。总体而言，两组基线特征无显著差异。

在第48周时，甲基巴多索隆组患者的平均eGFR高于安慰剂组，两组平均eGFR相差9.2ml/min/1.73㎡（95% CI，5.1~13.4；P＜0.001），第100周时，平均eGFR相差7.4 ml/min/1.73㎡（95% CI，3.1~11.7；P＜0.001）。在第52周和第104周（停药4周后），甲基巴多索隆组患者的平均eGFR仍高于安慰剂组（图2）。

图2两组患者的主要终点与次要终点研究结果

与基线相比，在第48周时，甲基巴多索隆组患者的平均eGFR有所改善，但是在第52周、100周和第104周，甲基巴多索隆组患者的平均eGFR则低于基线eGFR，而安慰剂组患者的eGFR始终在下降（图3）。

图3 各组平均eGFR自基线的变化

两组患者的eGFR曲线图则更直观的表明，在较长时间内，甲基巴多索隆组患者的平均eGFR较基线有较大提升，而安慰剂组患者的平均eGFR则处于长期下降的状态（图4）。

图4 两组患者eGFR的改变曲线

备注：中线虚线为基线eGFR，ITT为意向性治疗分配mITT为改良意向性治疗分配

而亚组分析也表明，在第100周时，不论患者年龄（成年与否）、性别、种族、身体质量指数（BMI）、基线UACR与eGFR、是否使用ACEI或ARB以及基因变异位点，甲基巴多索隆组患者的eGFR都有所提升（图5）。

图5 亚组分析结果

在安全性方面，研究中大部分不良事件的严重程度都为轻微，并且甲基巴多索隆组患者的严重不良事件发生率低于安慰剂组（12例事件 vs. 19例事件；8位患者 vs. 15位患者）。此外，在随机分配到甲基巴多索隆组的青少年患者中观察到总体良好的安全性，且体重较为稳定¹。

什么是甲基巴多索隆？

Keap1/Nrf2系统可以促进抗氧化蛋白，II相外源代谢酶和III相转运蛋白的转录诱导。Nrf2在全身各器官和细胞中均有表达，且在肾脏中表达最高。简而言之，甲基巴多索隆是Keap 1/Nrf2系统激活剂，可对抗各种应激反应（包括氧化应激）。既往研究证实，甲基巴多索隆或有益于糖尿病肾病患者或糖尿病伴慢性肾脏病（CKD）患者以及CKD患者¹⁻²。

总的来说，在这项多国多中心随机对照的3期临床研究中，甲基巴多索隆对Alport综合征成人和青少年患者安全有效¹。

参考文献1.Warady BA, Pergola PE, Agarwal R, et al. Effects of Bardoxolone Methyl in Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Nov 21:CJN.02400222.2.Kanda H, Yamawaki K. Bardoxolone methyl: drug development for diabetic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2020 Oct;24(10):857-864.