华氏巨球蛋白血症（WM）是一类少见的惰性非霍奇金淋巴瘤，以免疫球蛋白M型单克隆免疫球蛋白和淋巴浆细胞浸润为主要特征。多数患者治疗后仍不能达到完全缓解，所以也被认为是一种不可治愈的疾病。近年来，随着对WM发病机制的深入研究及免疫学、分子生物学的发展，BTK抑制剂（BTKi）等新型靶向药物的研发不断取得成果，为WM患者的治疗提供了新的治疗靶点及方案，临床预后得到了显著改善¹。在这一领域中，北京协和医院周道斌、曹欣欣教授团队在柳叶刀旗下的《EClinicalMedicine》杂志（IF=17.033）发表了一项评价BTKi奥布替尼治疗复发难治性WM（R/R WM）患者的疗效和安全性的多中心、开放标签、前瞻性II期研究的最新数据，得到了国内外血液领域的高度关注。今天，我们特邀曹欣欣教授做客医脉通，为大家深度解读BTKi治疗R/R WM的最新进展。

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重点内容：

随着血液肿瘤领域的不断发展，BTKi等新型靶向治疗药物已逐渐成为B细胞恶性肿瘤如WM治疗的优选方案；

柳叶刀子刊研究结果显示，奥布替尼治疗R/R WM可实现迅速缓解，且缓解更持久、缓解程度更高；

同时，奥布替尼耐受性和安全性良好，未观察到非预期毒性。

纵观领域发展，BTKi已逐渐成为WM治疗的优选方案

MYD88和CXCR4突变通常参与WM的发生，约90%~95%的WM患者携带MYD88L265P突变，该突变不仅对诊断至关重要，而且对WM具有预后意义；CXCR4 WHIM体细胞突变则参与WM的临床表现和治疗效果，其中CXCR4 S338X最常见。WM中MYD88和CXCR4突变促进了相应的药物开发，包括BTK抑制剂。

随着血液领域的不断发展，BTK抑制剂已逐渐成为国内外权威指南一致推荐的WM优选方案^2,3。奥布替尼是一种高选择性BTKi。其对BTK具有高效抑制作用（IC50：1.6nM），而对其他酪氨酸激酶的脱靶抑制作用显著较低，与其他BTKi相比，新一代BTKi奥布替尼表现出高选择性，最新相关研究数据也已在柳叶刀子刊上正式发表。高激酶选择性、持续的BTK靶点结合率、强效抗肿瘤活性和安全性支持将奥布替尼作为B细胞恶性肿瘤（如WM）的替代治疗选择。

图1.NCCN指南推荐BTKi作为WM的优选方案（2023.v1）

快速持续缓解，新一代BTKi奥布替尼疗效出色

本研究在中国15家医院筛选了66例成年R/R WM患者，排除19例患者后，最终入组47例患者。中位年龄63岁，男性为主（85.1%）。所有R/R WM患者既往均接受过至少一种抗癌治疗，包括利妥昔单抗、嘌呤类似物、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂。启动治疗最常见的适应症（≥10%）为B症状、贫血、血小板减少。根据国际预后评分系统（IPSS），大多数患者（83.0%）具有中危或高危疾病的多种预后因素。所有患者均接受过至少一种既往治疗，既往治疗方案的中位数量为1。从一线治疗至奥布替尼首次给药的中位时间为28.1个月。40.4%患者的基线IgM≥40g/L，10.6%患者的基线IgM≥70g/L，中位数为30.3g/L。72.3%的患者血红蛋白水平≤110g/L，中位数为102.0g/L。研究的主要终点是主要缓解率（MRR；达到完全缓解[CR]+非常好的部分缓解[VGPR]+部分缓解[PR]的患者比例），由独立审查委员会（IRC）根据IWWM~6.20评估⁴。

研究结果显示，中位随访16.4个月时，意向治疗（ITT）人群的MRR高达80.9%，VGPR率达到21.3%（IRC评估），总缓解率（ORR）为89.4%，97.9%的患者达到疾病控制。至首次主要缓解的中位时间为2.0个月，12个月时的MRR为81.5%。至首次微小缓解的中位时间仅1.9个月，12个月时的ORR为90.3%。主要缓解的中位持续时间尚未达到，12个月时的持续MRR为91.6%。患者血清IgM相对于基线值（中位数30.3g/L）显著降低80.4%。在中位2个周期时血红蛋白快速升高，87.2%的患者血红蛋白水平较基线（中位102.0g/L）改善，中位最大改善为33.0g/L。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到，12个月PFS率达89.4%，12个月OS率高达93.6%。亚组分析显示，在预先指定的亚组中疗效一致⁴。

图2.主要缓解率结果（MRR）

不良事件轻微，新一代BTKi奥布替尼安全性良好

奥布替尼治疗过程中，耐受性和安全性良好，最常见的不良事件多为1~2级，且不需要额外治疗。随访过程中，治疗不良事件相关停药率仅6.4%，且未观察到非预期毒性。血细胞减少和感染事件（包括上呼吸道感染、尿路感染、肺炎和鼻咽炎）是预期事件且大部分为轻至中度，此外大出血、腹泻、高血压的发生率较低，未发生房颤。奥布替尼良好的安全性与其机制息息相关，其仅抑制BTK且抑制率>90%，靶向作用更为精准⁴。

图3.治疗期间不良事件汇总

整体来看，新一代BTKi奥布替尼在R/R WM患者中显示出深度且持久的缓解和良好的安全性，其单药及联合方案的探索，在未来优化临床WM诊疗实践的进程中充满潜力。目前奥布替尼已经在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等多种B细胞淋巴瘤中获批并在临床实践中获得广泛认可，相信在不远的将来，新一代BTKi奥布替尼一定可以给血液领域带来更多的惊喜！

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曹欣欣教授

北京协和医院血液内科主任医师硕士生导师

中华医学会血液学分会青年委员

中华医学会血液学分会罕见病学组委员

中国医师协会组织细胞疾病委员会委员

北京医师协会血液内科专科医师分会理事

北京医学会血液学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

主要专业方向：浆细胞、组织细胞肿瘤