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多发性骨髓瘤（MM）的特点是患者联合治疗期间微小残留病持续存在，导致缓解和复发多次循环。后续的每一线治疗通常与较差的疗效以及治疗或疾病相关并发症风险的增加有关，这在伴有较多非骨髓瘤相关并发症的老年患者中尤为明显。三重难治性（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单克隆抗体）MM尤其难治，治疗选择少，且很难获得深度、持久的反应。因此，相关研究者在不断探索新的抗骨髓瘤疗法，满足有效、耐受性好、使用方便的需求，且可作为主要药物与传统和新型抗骨髓瘤疗法联合使用。

Iberdomide是一种新型、强效的cereblon E3连接酶调节剂，其与cereblon结合的亲和力较免疫调节剂来那度胺或泊马度胺高20倍，可更有效地降解靶蛋白，包括转录因子Ikaros和Aiolos。近日，The Lancet Haematology上发表了一项研究，评估了Iberdomide联合地塞米松在既往接受过多线治疗的复发或难治性MM（R/R MM）患者中的安全性和临床活性。

研究方法

本研究是一项多队列、开放标签、I/II期试验，患者入选标准：年龄≥18岁；R/R MM患者；入选时有可测量病灶，ECOG评分0~2；在骨髓瘤最后一次治疗期间或之后60日内出现疾病进展；既往接受过至少二线骨髓瘤治疗（包括来那度胺或泊马度胺和蛋白酶体抑制剂）的患者入组剂量递增队列；既往接受过至少三线治疗且患有三重难治性（包括免疫调节剂[来那度胺或泊马度胺]、蛋白酶体抑制剂、CD38单克隆抗体）疾病的患者入组剂量扩展队列。

在剂量递增队列中，研究采用3+3设计以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D），患者接受递增剂量的口服Iberdomide 0.3~1.6mg（每个周期的第1~21天，每28天1个周期）＋口服地塞米松40mg（每个周期的第1、8、15、22天；若年龄>75岁，则改为20mg）。剂量扩展队列的患者按照RP2D接受Iberdomide+地塞米松治疗，给药时间与剂量递增队列相同。治疗持续至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

剂量递增队列主要终点是确定Iberdomide与地塞米松联用时的RP2D；次要终点包括安全性、药代动力学、药效学和初步活性。剂量扩展队列主要终点是总缓解率（ORR，包括完全缓解[CR]或部分缓解[PR]）；次要终点包括安全性、达缓解时间（从入组到首次疗效达到≥PR的时间）、缓解持续时间（从首次缓解到疾病进展的时间）、无进展生存期（PFS；从首次给药治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间）和总生存期（OS；从首次给药治疗到因任何原因死亡的时间）。

研究结果

患者基线特征

自2016年12月5日至2020年12月16日，研究共纳入460例符合标准的患者，最终197例入选接受Iberdomide+地塞米松治疗，其中剂量递增队列90例患者，剂量扩展队列107例患者。患者基线特征如表1。

表1

安全性和耐受性分析

截至2021年6月2日，剂量递增队列的中位随访时间为5.8个月（四分位数间距[IQR] 3.0-13.7），剂量扩展队列的中位随访时间为7.7个月（IQR 5.3-11.4）。在剂量递增队列中，2例发生剂量限制性毒性（DLT；均为感染，1例患者在1.2mg剂量水平发生了4级脓毒症，1例患者在1.3mg剂量水平发生了3级肺炎），选择1.6mg作为RP2D，未达到MTD。

在剂量扩展队列中，最常见的≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（48例[45%]）、贫血（30例[28%]）、感染（29例[27%]）、和血小板减少症（23例[22%]）。57例（53%）患者发生严重AE。5例（5%）患者因AE停用Iberdomide，1例（1%）患者发生治疗相关死亡（败血症）（表2）。

表2

疗效分析

剂量扩展队列中的107例患者均被纳入疗效分析，28例患者达到CR或PR（ORR为26%，95%CI，18~36），其中8例患者（8%）达到VGPR，1例（1%）患者达到严格意义上的完全缓解（sCR），46例（43%）患者达到SD（图1）。中位达缓解时间为4.2周（IQR 4.1~10.9），中位缓解持续时间为7.0个月（95%CI，4.5~11.3；图2A）。85例（79%）患者发生疾病进展或死亡，估计中位无进展生存期（mPFS）为3.0个月（95%CI，2.8~3.7；图2B）。51例（48%）患者发生死亡，估计中位OS（mOS）为10.7个月（95%CI，8.8~无法评估；图2C）。

图1

图2

研究结论

在接受过多线治疗的MM患者（包括对免疫调节剂难治的MM患者）中，Iberdomide+地塞米松总体上安全，并表现出有意义的临床活性。以上研究数据表明，进一步评估Iberdomide联合地塞米松或其他标准抗骨髓瘤疗法是必要的。

参考文献：Lonial S, Popat R, Hulin C, et al.Iberdomide plus dexamethasone in heavily pretreated late-line relapsed or refractory multiple myeloma (CC-220-MM-001): a multicentre, multicohort, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022 Oct 6:S2352-3026(22)00290-3. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00290-3.