原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的治疗选择越来越多，但部分ITP患者仍然难治，以致患者的生活质量下降和死亡风险增加。慢性ITP患者的主要治疗选择为利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和脾切除。当这些治疗方案都失败（或患者存在禁忌症）时，此类ITP为多重难治性ITP，需要进行替代疗法。传统免疫抑制剂在ITP中应用了几十年，与其他药物的联合方案作为难治性ITP患者的挽救治疗。来自法国的研究者开展了一项多中心、回顾性研究，分析了39例多重难治性ITP患者接受联合治疗方案的结局。

研究方法

该研究在法国17个中心进行。患者纳入标准：（1）诊断为慢性（>12个月）或持续性（>3个月）ITP；（2）对最后一个疗程的利妥昔单抗、最大剂量下的TPO-RA（如罗米司亭和艾曲波帕）治疗后（尽管患者获得初始瞬态应答）和脾切除（具有禁忌症或拒绝脾切除患者除外）均无应答的多重难治性ITP患者；（3）2009年至2021年，接受过一种TPO-RA（罗米司亭或艾曲波帕）和一种免疫抑制剂（霉酚酸酯[MMF]、硫唑嘌呤、环孢霉素、依维莫司或环磷酰胺）联合治疗的患者。联合药物的选择由医生根据当地实际情况决定。此外，研究者还排除了因ITP外其他原因接受免疫抑制剂治疗的患者。

研究结果

患者特征

研究共纳入39例多重难治性ITP患者（67%为女性，表1）。联合治疗开始时，患者的中位年龄为59岁（范围：21-96岁），中位持续时间为57个月（范围：3-393个月），其中，90%为慢性ITP患者，10%为持续性ITP患者。入组时，患者的中位血小板计数为10×10⁹/L（范围：1-35×10⁹/L），64%的患者存在出血症状。联合治疗：艾曲波帕（n=20）或罗米司亭（n=19）（最大允许剂量的85%）联合MMF（n=21）、硫唑嘌呤（n=14）、环磷酰胺（n=2）、环孢霉素（n=1）或依维莫司（n=1），中位持续时间为12个月（范围：1-103个月）。

表1

疗效

30例（77%）患者至少获得一次缓解，其中，6例患者达到缓解，24例患者达到完全缓解（CR）（表2；图1）。患者达到缓解的中位时间为30天（范围：7-270天），中位持续时间为15个月（范围：4-63个月）。

表2

图1

长期结局

联合治疗开始后，中位随访21个月（范围：5-103个月）后，19/30例（63%）患者保持缓解，11例（37%）患者复发（表2，图2）。19例患者最终因失败/复发（n=11）、CR（n=5）、不良事件（n=1）、妊娠（n=1）和华氏巨球蛋白血症（WM）进展（n=1）停止联合治疗。

图2

安全性

随访期间，17例（44%）患者发生过至少一起治疗相关不良事件，12例（31%）患者发生过至少一起严重不良事件（表3）。4例患者联合治疗时发生感染。1例患者（83岁）死于胰腺癌。21例接受MMF治疗的患者中，6例（29%）患者出现轻微胃肠道症状（腹痛和/或腹泻），其中2例患者需要换用霉酚酸治疗，1例患者需要调整剂量。

表3

研究结论

研究表明，部分多重难治性ITP成人患者可以通过TPO-RA和免疫抑制剂联合治疗获得持续缓解，并且联合治疗在此类人群中具有可接受的安全性。