造血干细胞移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是一种造血干细胞移植（HSCT）后的严重并发症，其发生率为0.5％～76％，死亡率高达50％～90％。TA-TMA是以微血管内皮细胞损伤促进微血栓形成为主要病理生理机制的多系统疾病，主要临床特征是微血管溶血性贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶（LDH）升高、破碎红细胞增多、严重高血压、蛋白尿和血浆sC5b-9 水平升高等^[1]。

对此，国家血液系统临床医学研究中心、北京大学血液病研究所、北京大学人民医院血液科张晓辉教授团队对TA-TMA做了一系列的研究探索，医脉通特邀张晓辉教授团队的博士研究生杨丽萍对研究结果进行整理，以飨读者。

一、TA-TMA的诊疗进展^[1]

本研究就近年来TA-TMA相关研究综述如下，主要聚焦于TA-TMA诊断标准及治疗方案。

TA-TMA的发病机制

TA-TMA发病机制尚不明确，目前主要认为与多种因素引起的血管内皮细胞损伤有关，如预处理方案、免疫抑制剂应用、补体系统异常、感染和移植物抗宿主病（GVHD）等。

TA-TMA的诊断标准

TA-TMA的诊断标准包括BMT-CTN、IWG、Cho等、City of Hope和Jodele 等提出的诊断标准。高危TA-TMA（hrTA-TMA）或重度TA-TMA 是在满足TA-TMA诊断标准的基础上，合并蛋白尿≥300 mg/L（或随机尿蛋白/肌酐≥2 mg/mg）和血浆sC5b-9升高（≥244 μg/L）。

根据TA-TMA确诊时间，TA-TMA可分为早发型（发生于移植后100 d内）和迟发型TA-TMA（发生于移植后100 d以后）。早发型TA-TMA患者血浆中钙调磷酸酶抑制剂水平较高，且多伴发急性GVHD；迟发型TA-TMA患者易并发慢性GVHD（表1）。

表1

TA-TMA的治疗

TA-TMA的一线治疗以支持治疗为主，包括减停钙调磷酸酶抑制剂和雷帕霉素靶蛋白抑制剂、控制高血压以及治疗感染和GVHD等可能会诱发TA-TMA的合并症。血浆置换（TPE）、依库珠单抗（eculizumab）、利妥昔单抗（rituximab）和去纤苷（defibrotide）等有一定疗效。

展望

TA-TMA的发病机制尚不明确，临床常被漏诊或延误诊断，死亡率很高。研究TA-TMA的发生机制、寻找新的早期生物学标志物或临床诊断指标为TA-TMA的早期诊断及靶向治疗提供理论基础，对改善TA-TMA患者预后具有重要意义。

二、TA-TMA诊断和治疗中国专家共识^[2]

HSCT是根治血液系统疾患重要的手段之一，随着HSCT技术的日益成熟和推广普及，国内HSCT例数逐年增加。TA-TMA是一种HSCT的严重并发症。目前对TA-TMA的发病机制得到了一定的深入和系统研究，但其诊断标准和治疗方案仍缺乏统一的临床规范。因此，为进一步解决TA-TMA临床诊治的实际问题，建立并优化国内TA-TMA的临床诊治路径，中华医学会血液学分会发起制定本共识，为中国HSCT的临床实践提供规范合理的诊治指导意见。

定义和流行病学

TA-TMA是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微血栓形成和多器官功能障碍为主要临床表现的造血干细胞移植后严重并发症。血栓性微血管病（TMA）包括溶血尿毒综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和造血干细胞移植、肿瘤、感染和自身免疫疾病等继发的TMA等。TA-TMA是造血干细胞移植相关的继发性TMA。

发病机制

TA-TMA的发病机制尚不明确，目前认为预处理、免疫抑制剂、补体、感染、GVHD、炎性细胞因子（TNF-α、IL-8等）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等引起血管内皮细胞损伤，导致微血栓形成，最终引发TA-TMA。

诊断

组织活检病理是确诊TA-TMA的金标准，然而在移植后患者中有创操作较为困难。随着HSCT技术的进步和对TA-TMA研究的深入，根据临床表现、实验室标志物及组织学病理特点，Jodele等提出的TA-TMA诊断标准首次纳入组织学证据、高血压、蛋白尿及C5b-9水平升高。此标准具有较高实用性和可靠性，受到国内外学者们的广泛认可（表2）。

表2

TA-TMA的早期诊断：①高血压；②蛋白尿；③LDH升高。这三项指标在TA-TMA诊断前即可发现，可作为早期诊断指标指导早期治疗干预，改善预后。

TA-TMA不良预后的相关因素：①HGB<80 g/L；②随机尿蛋白升高（超过正常上限）；③随机尿蛋白/肌酐>2 mg/mg；④补体sC5b-9升高（超过正常参考值上限）。其中，蛋白尿和补体sC5b-9升高的TA-TMA患者预后较差（1年生存率<20%）。

鉴别诊断

本病需与非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、TTP、GVHD及肝小静脉闭塞症（VOD）/肝窦阻塞综合征（SOS）相鉴别。

治疗原则

TA-TMA的一线治疗以去除病因和支持治疗为主，包括及时减/停CNIs/mTOR抑制剂、控制高血压、治疗感染和GVHD等可能会诱发TA-TMA的合并症。若一线治疗效果欠佳，推荐联合使用二线治疗。二线治疗可以使用血浆置换、依库珠单抗、利妥昔单抗、去纤苷等治疗手段，治疗选择没有优先顺序，按英文首字母顺序进行排序（图1）。

图1

三、TA-TMA的预后评分系统^[3]

ITP预后模型尚待开发

TA-TMA的临床表现多样，其疾病严重程度也有一定异质性，因此对这一人群进行预后分层具有重要意义。当前临床实践中，关于TA-TMA疾病早期预后因素的研究有限，相关预测模型亦尚待研发。本研究旨在探究TA-TMA的预后危险因素，开发并验证TA-TMA预后模型，从而实现高危患者的早期识别和强化治疗。

ITP病例筛选与纳入

本研究采用国际广泛应用的Overall TMA诊断标准，建立单中心回顾性队列，并根据移植时间划分为模型开发队列（2010-2015）和验证队列（2016-2018），以进行时段外部验证。结局指标采用TA-TMA诊断后6个月的总体生存，基于开发队列样本进行多元logistic回归分析，得出影响生存的独立危险因素，在此基础上构成预后模型和积分系统。为实现早期预后分层，纳入分析的因素均取TMA诊断时的基线状态。

BATAP预后评分系统建立

本研究最终纳入507例患者，TA-TMA诊断时中位年龄为28岁（四分位数：17-41岁），诊断中位时间为移植后63天（四分位数：38-121天）。该队列中观察到的6个月总体生存率为56.0%，1年生存率为53.3%。在开发队列中，年龄≥35岁、血红蛋白<70 g/L、血小板计数<15,000/μL、总胆红素升高超过1.5倍正常上限和蛋白尿是TA-TMA预后的独立危险因素。借助Logistic回归提供的概率函数，由上述危险因素组成的BATAP预后模型可实现TA-TMA预后的个体化预测，并通过热点图进行直观表达（图2）。

图2

为评估模型的临床实用性，研究队列被进一步划分为低危组（0-1分），中危组（2-3分）和高危组（4-5分），三组的总体生存呈现出显著差异（图3）。

图3

结论

本研究开发了异基因造血干细胞移植后TA-TMA的预后模型，模型在内部验证及时段外部验证中表现良好。TA-TMA基线预后模型有助于患者的早期风险分层，高危患者得到早期识别，则有可能通过强化支持治疗、早期干预等方式获益。

四、血浆置换治疗TA-TMA的疗效分析^[4]

血浆置换的疗效尚不明确

TA-TMA的治疗方式包括支持治疗及靶向治疗，其中血浆置换（TPE）治疗TA-TMA的疗效尚有争议。本研究旨在评估本中心真实世界研究队列使用TPE治疗TA-TMA患者的疗效，明确哪些患者可能从TPE治疗中获益。

病例筛选及纳入

纳入2010-2019年于我院治疗确诊的6241例进行异基因造血干细胞移植患者，采用Cho等提出的诊断标准，538例诊断为TA-TMA，其中82例采用血浆置换治疗。主要观察指标是缓解率、100天生存率及1年生存率。

血浆置换的疗效及影响疗效和生存的因素

本研究发现，TPE治疗TA-TMA的总体缓解率为52.4%（43/82）。单因素分析显示，TPE应用长疗程（7天 vs. 3天，P=0.005）、多次（4次 vs. 3次，P=0.011）及足量应用（6L vs. 4L，P=0.003）疗效更好，差异具有统计学意义。研究提示，TPE足量足疗程应用可能使TA-TMA患者获益。多因素分析表明，肠道出血、III-IV度aGVHD、TPE累积置换量<3.6L和Hb<65g/L是疗效不佳的独立危险因素（表3）。

表3

关于治疗结局，TA-TMA患者移植后100天生存率为50%，诊断TA-TMA后100天的生存率为20%，1年生存率为15%。该82例患者临床特征为肾脏受累（59.8%）、中枢神经系统受累（70.7%）、肠道出血（72.3%）等，代表该队列病情较重，与整体生存率较低有关。多因素校正模型表明TPE治疗能够减低TA-TMA患者死亡率（HR=0.66, 95% CI: 0.458-0.949）。Kaplan-Meier分析显示合并肠道出血、III-IV度aGVHD、NR、贫血和高胆红素血症与不良预后相关（图4）。肠道出血、首次TPE量<1.8L和总胆红素超过2倍正常值上限是TA-TMA诊断后100天死亡率的独立危险因素（表4）。

图4

表4

结论

血浆置换治疗能够获得较高的缓解率，减低TA-TMA患者死亡率，从而成为治疗TA-TMA的有效途径。肠道出血是TPE治疗TA-TMA不良预后和不缓解的独立危险因素，合并III-IV aGVHD的患者应用TPE疗效较差，TPE足量足疗程使用可能使TA-TMA患者获益。未来有待多中心、前瞻性、随机对照试验开展以进一步验证本研究结论。

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张晓辉教授

主任医师二级教授博士/后导师

学术任职

北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任

中华医学会血液学分会委员会副主任委员、移植应用学组组长

中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员

北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长

临床与科研

课题负责人主持：国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研重点项目等；牵头/执笔中国专家指南/共识28部，主编血液领域专著5部，国家发明专利申请/授权14项，第一/通讯发表SCI 论文112篇Lancet Heamatol, Blood, J Hematol Oncol, Leukemia, Br J Haematol, heamatological, Am J Hematol等, 获“国之名医·卓越建树”称号；以第一完成人获：华夏医学科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖；以共同完成人获：国家科技进步二等奖（2项）。

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杨丽萍博士研究生

北京大学人民医院、北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心博士研究生

导师：张晓辉教授

以第一作者在Bone Marrow Transplant、Seminars in Thrombosis and Hemostasis、中华血液学杂志等国内外杂志发表，在ASH、EHA、中华医学会全国血液学学术会议等会议进行口头发言或壁报展示，并获ASH摘要成就奖