导读

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一组具有高度异质性的血液肿瘤，利妥昔单抗的上市显著改善了LBCL患者生存率，但仍有部分患者治疗后出现复发/难治，需进入二线治疗，且仅有少数复发难治性LBCL（R/R LBCL）患者可从大剂量化疗（HDCT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）的标准二线治疗中获得治愈机会。此外，约50%的患者因不符合ASCT条件如年龄、合并症等因素而放弃移植。对于不适合移植的患者，二线挽救治疗不仅要兼顾临床治疗获益，还需要评估二线治疗强度带来的器官损伤。

近年来，随着CAR-T产品的上市，无论是临床试验还是临床实践，均对CAR-T细胞治疗在不适合移植患者中，进行了疗效和安全性的探索。本期特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授担任点评专家，就PILOT研究中Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）与真实世界中传统免疫化疗方案在二线治疗的疗效比较，发表真知灼见。

不适合移植，但不放弃治愈希望：PILOT研究中Liso-cel vs. 真实世界研究中传统二线化疗

Nilanjan Ghosh, et al. Blood （2022） 140 （Supplement 1）: 10430–10431.

研究背景

PILOT研究是一项单臂、开放标签、多中心、II期研究，共纳入61例因年龄或合并症等原因既往一线接受过蒽环类和抗CD20靶向药物治疗，且不适合造血干细胞移植（HSCT）的R/R LBCL患者，旨在评价Liso-cel用于二线治疗的疗效和安全性。

真实世界外部对照队列来源于一项全球性、非干预性、回顾性、观察性研究，其中真实世界合格比较队列（QCC）纳入273例既往接受过含有蒽环类和CD20靶向药物一线治疗，以及除移植之外的任何二线治疗的符合PILOT研究纳入标准的R/R LBCL患者。

此研究主要目标是将PILOT研究中Liso-cel作为不适合移植R/R LBCL患者二线治疗方案的疗效与真实世界中传统二线化疗的疗效进行对比，并对真实世界二线不适合移植R/R LBCL的患者基线、临床特征、治疗模式和临床结局，通过使用逆概率加权（IPTW）进行调整，由QCC生成分析比较队列（ACC）。本研究的主要终点为总体缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解率（CRR）、缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。

入组人群

PILOT队列与QCC基线特征相似（差异≤15），其中ECOG=2的患者比例分别为26% vs. 24%、肌酐清除率（CrCl）＜60 mL/min的患者比例分别为：23% vs. 8%、疾病分期为III/IV期的患者比例分别为66% vs. 53%（表1）。IPTW调整后，协变量未观察到明显不平衡。

表 1. 患者人口统计、基线特征和研究随访

研究结果

在QCC中，最常见的常规二线化疗方案分别为利妥昔单抗联合异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（R-ICE方案；15.4%）；苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案；12.5%）；以及利妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx；11.4%）（图1）。这与真实世界中临床医生常用二线方案相匹配。

图1. QCC 中的一线和二线治疗方案占比

与真实世界常规化疗相比，接受Liso-cel治疗的患者ORR和CRR获得了显著提高。PILOT队列和ACC的ORR分别为79.6%（95%CI 69.9-90.7） vs. 50.5%（95%CI 44.9-56.9）（P＜0.0001），CRR分别为53.1%（95%CI 41.7-67.6） vs. 24.0%（95%CI 19.4-29.7）（P<0.0001）（图2）。

图2. 缓解情况

PILOT队列中接受Liso-cel治疗的患者中位EFS、中位PFS和中位OS均优于在真实世界中接受常规化疗的患者：PILOT队列和ACC的中位EFS分别为7.0个月 vs. 2.8个月（P＜0.0001）；中位PFS分别为7.0个月 vs. 2.9个月（P＜0.0001）；中位OS分别为：未达到 vs. 12.6个月（P=0.0256）（图3）。

图3. （A）中位EFS、（B）中位PFS、（C）中位OS

在排除接受意向移植方案患者的敏感性分析中，与真实世界队列接受常规二线化疗方案的患者（排除意向移植患者后n=187）相比，PILOT队列中接受Liso-cel治疗后的调整疗效结果也显著更优，ORR分别为81.1% vs. 49.8%（P＜0.0001）、CRR分别为53.2% vs. 22.3%（P＜0.0001）、中位DOR分别为12.1个月 vs. 3.3个月（P＜0.0001）、中位EFS分别为7.2个月 vs. 2.8个月（P＜0.0001）、中位PFS分别为7.2个月 vs. 3.0个月（P=0.0001），以及中位OS分别为未达到 vs. 10.8个月（P=0.0118）（图4）。

图4. 未接受意向移植方案患者的敏感性分析

研究结论

对于不符合移植标准的R/R LBCL患者，PILOT研究Liso-cel的疗效明显优于真实世界中接受传统二线挽救治疗的疗效，接受Liso-cel治疗获得客观缓解和完全缓解的患者比例显著增多，且患者生存期更长，进一步支持Liso-cel作为二线治疗方案用于不适合移植R/R LBCL患者。

吴德沛教授点评

目前，R-Based方案已经成为LBCL一线应用最为广泛的治疗选择，约60%的患者在一线被治愈，但仍有30~40%患者面临复发和难治的风险。遗憾的是，在这些患者中，约有一半的患者不符合移植条件，目前尚无标准、有效的治疗方案，预后较差，亟需更有效的治疗手段以满足不符合移植条件的R/R LBCL患者的二线治疗需求。

对PILOT研究中接受Liso-cel治疗与真实世界中接受传统免疫化疗的疗效进行跨研究比较，其结果进一步证实：对于不适合移植的R/R LBCL患者，仍可以通过Liso-cel治疗带来显著的临床获益。这也就意味着，CAR-T细胞治疗以其优越的疗效和安全性，在ASCT fit和unfit之间，划分了CAR-T fit的群体，重塑并扩大了CAR-T适应患者人群，使原本失去移植机会的R/R LBCL患者，再次获得了治愈的机会。

胡豫教授点评

PILOT研究的设计初衷是为了探索Liso-cel对二线不适合移植的R/R LBCL患者的疗效和安全性，其研究结果显示，随访12.3个月，ORR为80%，CRR为54%；中位DOR、中位PFS、中位EFS分别为12.09个月、9个月和7.23个月，中位OS未达到。无论短期治疗应答，还是长期生存获益，Liso-cel显著优于传统的免疫化疗。

在安全性方面，Liso-cel的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。正是因为Liso-cel具有良好的疗效和安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Liso-cel二线治疗不适合移植的R/R LBCL。其临床获益的根本原因仍然是来自于CAR的结构。通过长度优化的IgG4铰链区创造适合的空间角位使抗原识别域与靶抗原有效结合，避免因信号过强带来的CAR-T治疗相关细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险。4-1BB共刺激域在释放第二激活信号的同时，增加中央记忆性T细胞的分化，使CAR-T细胞持续扩增和存活，为患者的长期获益提供保证。

赵维莅教授点评

对于部分R/R LBCL患者，因其年龄较大、体能状态评分较低、器官功能（包括心脏功能、肝功能、肺功能和肾功能）不良以及存在较高合并症风险等因素而不适合进行移植。因此，在治疗方案制定时不仅要考虑临床治疗获益，还需考虑患者身体的耐受性和安全性风险。随着商业化CAR-T的上市，这一临床问题似乎得以解决，为不符合移植条件的患者带来了治愈的机会。

PILOT研究结果以及与真实世界跨研究的对比结果，均支持Liso-cel在二线可为不适合移植R/R LBCL患者带来新的生存获益。与Liso-cel同宗同源，具有相同的CAR结构设计的瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel）已经在我国获批三线及后线 R/R LBCL的适应症，同时，对于一线治疗失败后不适合HDCT-ASCT的研究近期将在全国多中心展开。也期待Relma-cel能为中国不适合移植的LBCL患者带来更多治愈希望。

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