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无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗已从化疗转变为含免疫疗法的治疗方案。目前临床实践中，免疫疗法±化疗通常取决于肿瘤细胞PD-L1的表达水平。目前临床上有多种免疫疗法可用，而面临的挑战是缺乏选择合适方案的比较研究。近期，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、李子明教授团队在JCO杂志发表了一篇述评，探讨了晚期NSCLC的一线免疫疗法的选择。

通常给予PD-L1≥50%患者PD-L/PD-L1单药治疗，而免疫联合疗法通常用于不论PD-L1表达水平状态患者。免疫+化疗是无论PD-L1表达水平、非鳞状和鳞状NSCLC患者的获批准方案。

近期，一线帕博利珠单抗±化疗用于晚期NSCLC公布了5年总生存（OS）率结果：帕博利珠单抗单药用于PD-L1≥50%（31.9%，KEYNOTE-024），单药用于PD-L1≥50%患者（21.9%，KEYNOTE-042），联合化疗用于非鳞状组织学患者（19.4%，KEYNOTE-189），联合化疗用于鳞状组织学患者（18.4%，KEYNOTE-407）。因此，也需要了解PD-1/PD-L1单抗中再加入CTLA-4的潜在长期获益。

CheckMate227是一项III期、开放标签、随机对照试验，纳入无EGFR/ALK驱动基因初治IV期/复发性NSCLC（N=1739；表1）。PD-L1≥1%患者被随机分配接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗或化疗。PD-L1<1%患者也被随机分配至三个治疗组。在本期JCO杂志，Brahmer等报告了CheckMate227第1部分OS更新结果。

至少61.3个月随访时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和化疗组的5年OS率分别为24% vs 14%（PD-L1≥1%）、19%和7%（PD-L1<1%）。中位缓解持续时间（DOR）分别为24.5个月 vs 6.7个月（PD-L1≥1%）和19.4个月 vs 4.8个月（PD-L1<1%）。在存活5年的患者中，66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）在5年之前停用了纳武利尤单抗+伊匹木单抗，且没有开始后续的全身治疗。由于治疗相关不良事件（TRAE）而停用纳武利尤单抗+伊匹木单抗患者，生存获益仍持续，5年OS率为39%（PD-L1≥1%和<1%人群）。

表1 NSCLC免疫疗法5年生存结果

陆舜表格.png

虽然PD-L1≥1%和PD-L1≥50%患者的OS和无进展生存（PFS）曲线延迟分离，但从12-18个月开始，纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示优于纳武利尤单抗的疗效，并且随着时间延长，始终维持曲线的分离。这与在初治晚期黑色素瘤患者中至少6.5年的长期OS一致。这些结果突出了伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合应用时可能对诱导记忆T细胞有较大贡献。

哪些患者应接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线无化疗方案是值得讨论的话题：

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和cemiplimab可用于PD-L1≥50%晚期NSCLC的一线单药治疗。在CheckMate 227中，对于PD-L1≥50%、不论肿瘤组织学类型患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和纳武利尤单抗组的中位OS分别为20.6和18.1个月。相比之下，在PD-L1≥50%、鳞状组织学类型患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和纳武利尤单抗组的中位OS分别为14.9个月和15.2个月。但由于缺乏统计学比较，很难得出确凿结论。KEYNOTE-024显示，帕博利珠单抗单药用于PD-L1≥50%患者时，中位OS为26.3个月，5年OS率为31.9%。帕博利珠单抗单药似乎具有更优的OS和类似的5年OS率。免疫单药治疗中断率为13.6%（KEYNOTE-024），纳武利尤单抗+伊匹木单抗的治疗中断率（CheckMate227）为18%，联合治疗的中断率数值上似乎更高。

2022年ASCO大会上，Akinboro教授介绍了一项FDA汇总分析结果，分析发现，年龄≥75岁且PD-L1≥50%患者接受化疗+免疫疗法（IO）可能不比接受IO单药的结局更好。这些发现支持在治疗决策过程中应权衡耐受性、潜在获益和风险。此外，由于KEYNOTE-598阴性结果，在PD-L1≥50% NSCLC患者中，与一线帕博利珠单抗单药相比，帕博利珠单抗+伊匹木单抗并不能增加临床获益。因此，PD-L1≥50%人群的最佳方案是值得关注的问题。总体上，在个体患者中，决策最佳方案时，仍然强调权衡各个治疗方案的风险和获益的重要性。对于PD-L1≥50%亚组患者，最佳方案应是免疫单药治疗（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和cemiplimab）。

无论肿瘤组织学类型如何（PD-L1 1-49%），纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗和化疗组的中位OS分别为15.5个月、13.0个月和15.1个月。KEYNOTE-189研究显示，化疗+IO对比化疗在PD-L1 TPS 1-49%非鳞状NSCLC患者中显示出更优OS（21.8个月 vs 12.1个月），且耐受性良好。KEYNOTE-407显示，在PD-L1 TPS 1-49%转移性鳞状NSCLC中，与单独化疗相比，化疗+IO显著改善OS（HR=0.59，0.42-0.84）。对于PD-L1 TPS 1-49%人群，临床上应如何选择最佳方案（双IO or 化疗+IO）。如前所述，其他研究表明，与PD-L1≥50%亚组相比，免疫单药治疗对比化疗为PD-L1中度表达患者带来获益不多。正如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 和CheckMate9LA研究所示，化疗的加入可能助于克服免疫治疗有限的应答。而CheckMate227研究并非旨在评估PD-L1 1%-49%或PD-L1≥50%的疗效。由于PD-L1 1%-49%不是分层因素，并且这些疗效分析未针对基线患者特征进行调整，因此治疗组间的任何不平衡都可能影响该亚组的结果。有趣的是，尽管PD-L1 1%-49%人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和化疗组的ORR相当（27% vs 24%），但联合组的中位DOR明显更长（13.8个月 vs 7.9个月）。这表明，有部分患者从免疫治疗中而不是化疗中取得获益。FDA汇总分析显示，在PD-L1 1%-49%亚组中，与仅IO相比，接受FDA批准的化疗+IO方案治疗的大部分患者OS和PFS会改善。值得注意的是，双免疫被纳入在仅IO方案中。

对于年龄≥75岁的老年人群，没有证据表明化疗+IO对比单独IO具有更好的结果，IO+化疗和仅IO的中位OS分别为13.9个月和10.3个月（HR=0.95，0.42-2.14）。临床实践中，必须考虑个体患者因素，包括患者偏好、年龄等。此外，最佳治疗选择仍是该亚组患者面临的最大未满足的临床需求。

免疫+化疗在PD-L1<1%或鳞状组织学亚型中显示出有限的疗效。在CheckMate227中，与纳武利尤单抗+化疗或化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在PD-L1<1%患者中观察到持久的临床获益，5年预估OS率分别为19%、10%和7%。此外，虽然预设亚组分析为探索性分析且无统计学差异，但与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗似乎延长鳞状NSCLC患者OS（PD-L1≥1%，HR=0.69；PD-L1<1%，HR=0.52）。因此，需要一项前瞻性试验进一步确认纳武利尤单抗+伊匹木单抗在PD-L1<1% NSCLC患者中的疗效。

值得注意的是，双免疫治疗不良事件的管理非常重要。CheckMate227是首项报告免疫相关不良事件（TRAE）（主要是双免疫组的irAE）与OS延长有相关性的大型前瞻性随机对照试验。

总之，对于PD-L1≥1%或<1%晚期NSCLC（无论组织学类型如何）患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗无化疗联合模式显示出优于含铂双药的长期疗效。研究支持，纳武利尤单抗+伊匹木单抗可作为晚期NSCLC患者的一线治疗选择。

参考文献：Li Z, Lu S. Who Should Receive the Chemotherapy-Free Combination of Nivolumab Plus Ipilimumab as the First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer? J Clin Oncol. 2023 Jan 9:JCO2202278. doi: 10.1200/JCO.22.02278. Epub ahead of print. PMID: 36623229.