近年来，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的药物治疗方面已取得重大进展，但对于射血分数保留和轻度降低的心力衰竭（HFpEF和HFmrEF）药物治疗，仍然缺乏足够的证据。近期发表于《JAMA Network》的一项比较不同药物组合治疗HFpEF和HFmrEF患者疗效的荟萃分析发现，在HFpEF和HFmrEF患者中，与安慰剂相比钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）与因心衰住院率显著降低相关。

方法

该项网络荟萃分析纳入了19项随机临床试验（RCT），入组20633例HFpEF或HFmrEF患者（LVEF≥40%）。其中19项试验报告了全因死亡，16项试验报告了心血管死亡，12项试验报告了因心衰住院。评估以下干预治疗：ARNI、MRA、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、SGLT2抑制剂和β受体阻滞剂。为减弱伴随药物对分析结果的干扰，进行了预先设定的敏感性分析。

在多数研究中，基线时应用ARB和ACEI的患者数量未单独报告；因此，在敏感性分析中，两类药物一起被归类为血管紧张素系统抑制剂（ASI）。

主要结局为因心衰首次住院治疗、全因死亡和心血管死亡。

结果

纳入试验的中位持续时间为4-40个月，仅有1项研究的中位持续时间＜6个月。纳入试验的样本量为40-5988例患者，其中6项试验招募了＜100例患者，6项试验招募了＞500例患者。在7个不同的干预类别（6个药物类别+安慰剂）中，人群的年龄、性别、肥胖程度、血流动力学和LVEF相似。

➤初步网络荟萃分析

基于纳入RCT试验的直接和间接证据结合，采用固定效应模型比较了7个干预类别对3项结局的疗效。未发现3项结局存在显著异质性或不一致。与安慰剂相比，6个药物类别与全因死亡或心血管死亡风险的获益无关（图1）。然而，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂（HR，0.71[95%CI，0.60-0.83]）、ARNI（HR，0.76[95%CI，0.61-0.95]）和MRA（HR，0.83[95%CI，0.69-0.99]）与因心衰住院风险降低显著相关。

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图1 干预治疗与安慰剂对3项结局的影响大小

➤敏感性分析

研究者评估了7个类别仅与全因死亡和因心衰住院治疗的关联，未发现显著异质性。与安慰剂相比，6个干预治疗均与全因死亡或因心衰住院率显著降低无关（图2），但随着药物类别的使用增加，干预治疗与因心衰住院率显著降低相关的概率逐渐增加。随着药物类别使用的增加，因心衰住院的风险逐渐降低，干预治疗的平均等级有所提高（图3）。在全因死亡方面未观察到这一趋势。

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图2 干预治疗与安慰剂对2种结果的影响大小

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图3 干预治疗对全因死亡和因心衰住院治疗效果大小

与ASI（HR，0.57[95%CI，0.30-0.98]）、β受体阻滞剂（HR，0.60[95%CI，0.48-0.75]）、ASI+β受体阻滞剂（HR，0.71[95%CI，0.60-0.83]）以及ARNI+β受体阻滞剂（HR，0.79[95%CI，0.64-0.97）相比，ASI+β受体阻滞剂+SGLT2抑制剂与因心衰住院风险显著降低相关。此外，与β受体阻滞剂相比，ASI+β受体阻滞剂（HR，0.85[95%CI，0.72-0.99]）、ARNI+β受体阻滞剂阻（HR，0.77[95%CI，0.62-0.94]）和ASI+β受体阻滞剂+MRA（HR、0.71[95%CI，0.55-0.89]）与因心衰住院风险降低相关。与ASI+β受体阻滞剂相比，ASI+β受体阻滞剂+MRA可显著降低因心衰住院率（HR，0.83[95%CI，0.69-0.99]）。

初步分析仅在因心衰住院治疗方面显示出阳性结果。因此进行了额外的敏感性分析，以确保因心衰住院初步分析结果的稳定性。删除某些小样本研究后，分析结果表明，小样本研究对整体结果影响不大，且分析结果相对稳定。

讨论

本荟萃分析结果显示，对于LVEF≥40%的心衰患者，药物治疗相关的获益增加并不意味着所有HmrEF或HFpEF患者都可获益。用于分类药物是否对HFmrE或HFpEF有效的LVEF临界值，可能与将HF分为HFmrEF和HFpEF的LVEF临界值不同，具体药物的使用应参考其主要试验中LVEF亚组分析。

在手术治疗无疾病改善作用的情况下，正确使用疾病改善药物对HFpEF和HFmrEF的治疗很重要。在临床实践中，大多数患者应用ACEI或ARB和β受体阻滞剂来治疗合并症。对于这些LVEF≥40%的心衰患者，如果耐受，可考虑应用ARNI替代ACEI或ARB，并建议出现指征时增加SGLT2抑制剂和MRA。

结论

该网络荟萃分析发现，对于HFpEF或HFmrEF患者，SGLT2抑制剂、ARNI和MRA与因心衰住院风险显著降低相关。该分析结果与最新的指南建议一致。对于LVEF≥40%的心衰患者，药物联合治疗使用的增加可能与因心衰住院（而非全因死亡）的累积获益相关。未来需要更多研究以探索表型分类和LVEF临界值对HFpEF或HFmrEF患者药物治疗疗效的影响。

参考文献：

Xiang B, Zhang R, Wu X, Zhou X. Optimal Pharmacologic Treatment of Heart Failure With Preserved and Mildly Reduced Ejection Fraction: A Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(9):e2231963. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.31963.