结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种起源于自然杀伤细胞（NK）或细胞毒性T细胞的高度侵袭性淋巴肿瘤，该病在亚洲和拉丁美洲的发病率较高。ENKTL通常与EB病毒（EBV）感染相关。目前，以天冬酰胺酶为基础的化疗是新诊断ENKTL患者的主要治疗方法，随后根据患者肿瘤受累部位和疾病分期进行或不进行放射治疗。早期ENKTL患者接受以天冬酰胺酶为基础的化疗联合放射治疗后预后良好，但是对于晚期ENKTL患者，即使经过强化化疗，患者的3年总生存（OS）率也不到30%。播散性、鼻外、非上呼吸道上消化道（UADT）ENKTL患者的预后更差。既往研究结果显示，抗PD-1/PD-L1抗体治疗复发/难治性（R/R）ENKTL患者的总缓解率（ORR）为38%-75%。一项病例研究结果显示，一线使用抗PD-1抗体联合化疗治疗新诊断的晚期ENKTL患者疗效良好。

ENKTL的另一个关键特征为表观遗传学异常。西达本胺是一种亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），在中国已被批准用于治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤。既往研究结果表明，抗PD-1抗体联合西达本胺治疗R/R ENKTL，患者完全缓解（CR）率为44.4%，中位缓解持续时间为7.3个月。此外，研究者还对无化疗方案在新诊断ENKTL患者中的疗效进行了探索，初步结果显示，抗PD-1抗体联合西达本胺诱导治疗早期ENKTL的CR率为68.4%，而晚期ENKTL患者的疗效较差。由此可见，无化疗方案在部分ENKTL患者中已显示出有前景的疗效。

PD-L1表达水平可作为抗PD-1抗体治疗实体肿瘤疗效的替代指标，然而，PD-L1表达水平能否预测淋巴瘤的疗效仍存在争议。此外，目前仍缺乏可预测ENKTL免疫治疗结局的有效生物标志物。因此，中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授团队回顾性研究了抗PD-1抗体联合化疗或西达本胺治疗新诊断ENKTL患者的疗效和安全性，并探索了潜在的预后生物标志物。

研究方法

研究者回顾性分析了2019年3月-2022年6月中山大学肿瘤防治中心的初诊ENKTL患者。排除R/R ENKTL患者和未接受抗PD-1抗体一线治疗的患者。研究者对患者的临床特征、血浆EBV-DNA水平、淋巴细胞亚群、PD-L1表达水平以及治疗方案和疗效进行了分析。根据不同医生的临床经验和治疗选择，患者分别接受抗PD-1抗体联合西达本胺诱导治疗（免疫诱导治疗组）或抗PD-1抗体联合以天冬酰胺酶为基础的免疫化疗（免疫化疗组）。

免疫诱导治疗组：I/II期UADT ENKTL患者接受2个周期的抗PD-1抗体联合西达本胺诱导治疗，随后接受2-4个周期的以天冬酰胺酶为基础的化疗和受累野放疗（IFRT）；III/IV期和非UADT ENKTL患者接受2个周期的抗PD-1抗体联合西达本胺诱导治疗，随后接受4-6个周期以天冬酰胺酶为基础的化疗。免疫化疗组：I/II期UADT ENKTL患者接受抗PD-1抗体联合以天冬酰胺酶为基础的化疗，4个周期后进行IFRT；III/IV期和非UADT ENKTL患者接受抗PD-1抗体联合以天冬酰胺酶为基础的化疗，共6个周期。化疗包括门冬酰胺酶、吉西他滨、顺铂、奥沙利铂，抗PD-1抗体包括信迪利单抗和替雷利珠单抗。

研究结果

01患者临床特征

本研究回顾性分析了107例新诊断ENKTL患者的临床资料，患者特征如表1所示。35例患者接受免疫诱导治疗，72例患者接受免疫化疗。该研究队列患者的中位年龄为47岁（范围，17-82岁）。75例（70.1%）患者为UADT ENKTL。9例（9.8%）患者ENKTL的发生与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）相关，并在免疫治疗前接受过抗HLH治疗。

表1

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02生存分析

107例ENKTL患者的中位随访时间为12.1个月，中位OS未达到（图1A）；中位无进展生存期（PFS）为16.0个月，1年PFS率为61.1%（图1B）。与非UADT ENKTL患者相比，UADT ENKTL患者的中位PFS更长（UADT vs 非UADT vs UADT和非UADT，15.5个月 vs 11.2个月 vs 2.6个月，P<0.001）（图1C）。与PINK-E评分为3-5分的患者相比，PINK-E评分为0-2分的患者中位PFS较长（未达到 vs 5.7个月，P<0.001）（图1D）。早期患者的中位PFS较晚期患者长（15.5个月 vs 11.2个月P=0.012）（图1E）。非HLH相关患者的中位PFS显著长于HLH相关患者（16.0个月 vs 2.2个月，P<0.001）（图1F）。

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图1

多变量分析结果显示（表2），PINK-E评分0-2分（P=0.004，HR 0.015，95%CI：0.001-0.265）、早期阶段、UADT疾病和非HLH（P＜0.001，HR 0.08，95%CI：0.022-0.288）与较好的中位PFS相关，是独立的预后因素。此外，抗PD-1抗体联合化疗可延长患者的PFS，免疫化疗是与患者生存期相关的独立预后因素（P<0.001，HR，11.429，95%CI：3.883–33.642）（图2A）。

表2

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图2

03治疗缓解情况

免疫化疗组患者的ORR为86.11%，高于免疫诱导治疗组（62.86%）（P=0.013）（图2B）。免疫化疗组和免疫诱导治疗组分别有72.22%和54.29%的患者达到CR。

04血浆EBV-DNA水平、治疗前CD4/CD8比值与预后的相关性

研究结果显示，治疗后EBV-DNA水平与患者疗效显著相关（图3A）。治疗前后血浆EBV-DNA的下降水平（ΔEBV-DNA）与患者疗效密切相关（图3B）。

治疗前CD4+T细胞与CD8+T细胞比值（CD4+/CD8+）＞0.83组，有81.13%的患者治疗后EBV-DNA水平急剧下降，CD4+/CD8+＜0.83组仅有44.44%的患者治疗后EBV-DNA水平下降（P=0.031）（图3C）。CD4+/CD8+＞0.83组有80.36%的患者达到CR，而CD4+/CD8+＜0.83组仅有40%的患者达到CR（图3D）。而且，不论患者接受免疫诱导治疗或免疫化疗，CD4+/CD8+＞0.83的患者PFS明显长于CD4+/CD8+＜0.83的患者（P=0.028）（图3E）。

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图3

05PD-L1表达、血浆细胞因子与预后的相关性

PD-L1表达水平≥50%的患者较<50%的患者疗效更好、PFS更长（图4B，4C）。血浆白介素6（IL-6）、IL-10和血浆γ-干扰素（IFN-γ）水平升高与患者的不良预后相关（图4D，4E，4F）。

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图4

研究结论

本研究结果表明，抗PD-1抗体治疗新诊断ENKTL患者的疗效较好。ENKTL患者治疗前CD4+/CD8+＞0.83与抗PD-1抗体治疗后较长的PFS和治疗后EBV-DNA水平显著下降相关。因此，治疗前CD4+/CD8+比值有望成为预测ENKTL患者接受抗PD-1抗体治疗后疗效的可行生物标志物。