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靶向BCR⁃ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了慢性髓系白血病（CML）的治疗格局，改善了CML患者的生存及预后。但长期服用TKI药物常伴随着沉重的经济负担和慢性不良反应的风险。无治疗缓解（TFR）应运而生，逐渐取代“长期生存”成为CML治疗的新目标。但要达到TFR这一长远目标，规范化、个体化、精准化管理患者从而实现诸多阶段性短期目标即治疗里程碑反应必不可少。基于此，医脉通诚邀陆军军医大学新桥医院文钦教授接受采访，就CML患者如何达到各阶段里程碑反应进行解读与经验分享。

医脉通：里程碑反应是实现TFR的必经之路。您认为实现治疗里程碑反应有什么临床意义？

文钦教授

治疗里程碑反应通常指CML患者在接受TKI治疗3个月后达到早期分子学反应（EMR，BCR-ABL^IS≤10%）、6个月达到完全细胞遗传学反应（CCyR，BCR-ABL^IS≤1%）、12个月达到主要分子学反应（MMR，BCR-ABL^IS≤0.1%）、任意时间达到深层分子学反应（DMR，BCR-ABL1^IS≤0.01%）。实现TFR的前提条件是达到DMR，其过程并非一蹴而就，基本要求患者在每个里程碑节点达到最佳治疗反应，尤其是EMR，实现EMR是CML患者迈向长期生存的第一步，是实现DMR的预测指标。此外，2023年第一版NCCN CML指南指出，12个月达到MMR的患者随后失去反应的可能性较低且实现DMR的可能性较高。总而言之，若患者未在相应节点获得最佳治疗反应，则后续实现持久、稳定、深度的分子学反应将会更加困难，实现TFR的道路将会充满荆棘。

医脉通：里程碑反应是CML的短期治疗目标，您认为如何才能使患者更好更快地达到治疗里程碑反应？

文钦教授

建议围绕以下三个方面制定个体化治疗策略，帮助患者更快地达到治疗里程碑反应。

第一方面，选择最适合患者的TKI药物。一线治疗药物直接决定了患者能否获得最佳治疗反应，其选择需综合考虑患者年龄、共存疾病、合并用药、治疗目标、初诊时的疾病分期和危险度等因素。二代TKI相较于伊马替尼提高了患者的治疗反应率，能够更快、更深地达到分子学反应。ENESTnd试验中，治疗12个月时，尼洛替尼300mg组（bid）、尼洛替尼400mg组（bid）的MMR达到率优于伊马替尼400mg组（qd），MMR达到率分别为44％、43％和22％。在随访5年时，MR4.5达到率分别为54%、52％和31％^[1]。一般而言，中高危患者的疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI如尼洛替尼为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，建议选用二代TKI。而对于以长期生存为目的的低危患者，二代TKI则不是必选。

第二方面，定期疗效监测对于达到里程碑反应的意义重大。该措施有助于临床医生了解TKI的治疗效果，进而及时地根据检测结果调整药物，让患者顺利获得最佳治疗反应。

第三方面，提高患者的依从性也有利于达到里程碑反应。由于药物不良反应或个体因素，部分患者对TKI的耐受性较差；或由于恐惧心理，患者不能足量、足疗程的服用药物，这最终会影响治疗效果。因此，在随访过程中，医务工作者需观察有无内部或外部因素影响患者的治疗依从性，并及时予以处理。另外，还需对患者进行健康教育，让其明确遵医嘱用药、定期监测与随访的重要性，这也是一项助力实现治疗目标的有效举措。

医脉通：在临床实践中，您是如何使患者实现里程碑反应的？能否分享一下您的诊疗经验？

文钦教授

在面对一位初诊CML患者时，首先，需要根据预后评分系统评估该患者的疾病危险度，并明确其治疗目标。以临床实践中的诊疗事件为例，既往有一位年轻女性患者，初诊时年龄为22岁，疾病危险度为低危。进一步沟通后了解到该患者后期有妊娠、哺乳计划，有停药需求。但TKI药物对孕妇及胎儿存在一定影响，不建议在妊娠期间使用TKI药物。因此，妊娠前有必要对使用TKI的患者进行全面评估，从而安全停药。综合考虑下，建议该患者使用二代TKI尼洛替尼进行一线治疗，并强调定期监测的重要性，让该患者明确CML是一种慢性疾病，用药早期需每周检查一次血常规，达到完全血液学反应后可每2-3个月检查一次。此外，按照治疗节点，血液学反应之外的疗效指标如Ph阳性细胞的比例、BCR-ABL转录本水平需在TKI治疗3、6、9、12个月后进行监测，后续每3-6个月监测一次。该患者依从性较好，在每一个节点都达到了最佳治疗反应，最终达到并维持DMR已2年。在严密的监测下，该患者可以考虑停药并执行妊娠计划。

除此之外，通过出版CML科普书籍，建立CML医患微信群，发放健康教育宣传资料，让患者分享用药经验等方法可以帮助患者更深刻地了解疾病，理解医生的诊疗措施。在医生、护理、患者的共同努力下，CML患者的定期随访率可得到大幅度提高。

医脉通：为进一步提高里程碑反应的达成率，您认为还有哪些需要完善的地方？

文钦教授

除选择合适的药物、规律随访、提高依从性外，提高里程碑反应的达成率还可从以下几个方面完善：

第一，确定维持或转换治疗策略的最佳时机。在诊疗过程中，并非每一位患者都能获得最佳治疗反应，或应答不充分而治疗失败，多数患者处于最佳和失败之间的“warning”状态。处于此状态下的患者是否需要换药，目前暂无确切结论。不同医疗中心对此持有不同态度，在欧美国家，部分医生认为可以继续治疗观察，而国内有研究显示早期转换治疗药物是有必要的。因此，对于未达最佳治疗反应且没有发生耐药的患者，根据年龄可采取不同的处理措施，对于期望停药的年轻患者建议及早更换TKI药物，而对于高龄患者，换药可能带来心脑血管事件等安全性风险，继续维持原药治疗可能更好。

第二，在初诊时可增加其他基因的检测。合并非BCR-ABL激酶区突变的患者的病情可能进展更快，预后更差，而这些基因突变未被纳入传统危险度分层。在临床实践中，建议单独看待此类突变，并使用二代TKI以克服其带来的不良影响。

第三，尽早完善BCR-ABL激酶区突变检测。若患者未达治疗目标，建议使用二代测序技术检测BCR-ABL激酶区突变，该方法敏感性较高，能及时发现TKI耐药，辅助医生更换治疗药物。

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文钦教授

医学博士，美国南加州大学访问学者

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心副教授，副主任医师，硕士研究生导师

中华医学会红细胞学组委员

中国医药教育协会白血病分会常委

重庆医学会血液学分会青委学组组长

中国老年血液移植感染专委会委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

主要从事白血病、MDS/MPN的临床管理及基础研究。主持省部级课题3项，承担国家干细胞重大专项子课题1项。

参编学术专著1部，发表学术论文20余篇。获中华科学技术进步一等奖1项。

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