膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是一种少见的肾小球肾炎，是肾病综合征中为数不多的增殖性肾炎之一。通常而言，此病的病程较长，预后较差，肾小球滤过率（GFR）会持续下降，同时出现大量蛋白尿。在出现肾病综合征的患者中，大约50%会在10年内进展为终末期肾脏病（ESRD）。

通过荧光免疫检查可将MPGN患者分为C3肾小球疾病（C3G）和免疫球蛋白相关MPGN（Ig-MPGN）。虽然，目前缺乏这两种疾病特异性、对因性治疗方法，但是正确诊断可以帮助医生确定其疾病进展风险、支持性治疗的调节。

近期，NDT发布了一项关于C3肾小球疾病和Ig-MPGN的诊疗建议。该建议明确了上述两种疾病的诊断、鉴别、治疗以及最新进展，或有助于我国肾内科医生。

诊断与鉴别

MPGN患者的肾活检特征为肾小球细胞增生、系膜基质扩张、基底膜增厚。除了原发性MPGN外，MPGN也可能继发于某些疾病，如感染后肾小球肾炎（PIGN）、自身免疫性疾病、病毒感染和丙种免疫球蛋白疾病。C3肾小球疾病的诊断标准为C3阳性，Ig-MPGN的诊断标准为Ig阳性合并C3阳性。

然而，C3肾小球疾病和Ig-MPGN的诊断和鉴别并不容易。医生需鉴别C3肾小球疾病、Ig-MPGN是否与其他肾病合并（PIGN）或继发于其他疾病。

C3肾小球疾病易与PIGN混淆。PIGN好发于儿童，老年人罕见，其肾活检特征为毛细血管病变和渗出性增生性肾小球肾炎，C3阳性，且Ig阴性。电镜下可见上皮峰状沉积，而C3肾小球疾病则是上皮电子致密物沉积。值得注意的是，PIGN也可能合并C3肾小球疾病。此类患者常伴持续性蛋白尿，循环系统中的C3水平降低。PIGN合并C3肾小球疾病若不及时干预，则可较快进展为ESRD。

Ig-MPGN可能继发于自身免疫性疾病和病毒感染以及镰状细胞贫血。具体而言，自身免疫性疾病包括狼疮肾炎、Sjögren综合征，冷球蛋白血症，混合性结缔组织病；病毒感染包括甲肝、乙肝和HIV。

C3肾小球疾病和Ig-MPGN均可合并单克隆丙种球蛋白病，其特征是产生Ig的单克隆淋巴细胞/浆细胞异常增殖。典型的荧光特征是单克隆Ig在内皮沉积。此时，硼替佐米和达雷妥尤单抗是较好的治疗方案。

治疗

目前，对于C3肾小球疾病和Ig-MPGN尚无广泛的特异性治疗，大多数患者只能接受支持性治疗。这是因为C3肾小球疾病和Ig-MPGN的临床病程变化很大，从肾功能相对稳定到间歇性血尿和/或蛋白尿，再到急性/慢性进行性肾功能恶化。少数患者甚至表现为急性肾小球肾炎，可迅速进展为ESRD。此外，无明确数据表明这些表现的发生风险与占比。目前，仅支持性治疗可以适用于所有C3肾小球疾病和Ig-MPGN患者，而其他治疗则与其疾病进展和表现相关。

1.支持性治疗

C3肾小球疾病和Ig-MPGN的支持性疗法为肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），这两种药物均可减缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降和降低蛋白尿水平。此外，患者还应注意低盐饮食。如有血脂异常，应及时调脂。

2.免疫抑制剂

对于已接受支持性治疗的患者，若出现肾病综合征或eGFR持续下降，则可尝试非特异性免疫抑制治疗。现行指南建议，口服泼尼松和吗替麦考酚酯（MMF）可以用于儿童或成人患者。多项回顾性研究表明，对于C3肾小球疾病患者，免疫抑制+支持疗法的疗效优于单独免疫抑制疗法或支持疗法，其疾病缓解率较高，进展为ESRD的风险较低。

然而，对于有遗传病因（经基因检查确诊）的患者，免疫抑制的疗效并不确切，缓解率较低，仅为36%。目前，30%~50%的C3肾小球疾病患者在停止免疫抑制疗法后复发，提示MMF和糖皮质激素并不是特异性对因疗法。

免疫抑制剂对Ig-MPGN的疗效更不确定。钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺、口服和静注糖皮质激素、霉酚酸酯等药物均已被尝试，但疗效数据不仅很少，而且存在争议。目前，有研究表明，在儿童Ig-MPGN患者中，长期口服糖皮质激素在延缓疾病进展方面有效，但对成人患者无效。此外，近期的一些研究表明，免疫抑制治疗与肾脏临床结局或组织学改善无关。

3.C5抑制剂

C5抑制剂依库珠单抗是一种改善C3肾小球疾病的潜在疗法。近期的一系列研究表明，依库珠单抗可以改善部分C3肾小球疾病患者的蛋白尿水平，并稳定其肾功能，但另一半患者却没有从治疗中获益。究其原因，末端补体复合物，sCSb-9水平可能是区分患者能否从依库珠单抗治疗获益的生物标志物。若sCSb-9水平升高或处于较高水平，则患者的蛋白尿水平可能因依库珠单抗治疗而降低。

有趣的是，法国的一项回顾性研究表明，对C5抑制剂治疗有反应的患者，其肾小球病变较为严重，白细胞浸润较强。这可能与依库珠单抗的机制相关。依库珠单抗可以防止过敏毒素C5a的形成，从而抑制白细胞浸润，保护肾脏免受补体介导的炎症。不过依库珠单抗并不能减少C5b在肾小球的沉积。

另一个值得关注的补体抑制剂是Avacopan，它可以有效延缓Ig-MPGN和C3肾小球疾病患者的肾病进展，有利于缓解蛋白尿，并且可改善患者的组织学检查结果。经治疗26周后，与安慰剂组相比，Avacopan组患者的蛋白尿水平较低。

4.肾移植后复发

目前，部分C3肾小球疾病和Ig-MPGN患者可在接受肾移植后，肾病复发。多中心的回顾性研究表明，尽管患者接受了钙调磷酸酶抑制剂、糖皮质激素和MMF治疗，但是依然会发生疾病复发。有学者认为上述免疫抑制治疗仅为预防器官排斥反应，并非防治C3肾小球疾病和Ig-MPGN，因此加大了免疫抑制的用量，及时清除患者自身抗体（利妥昔单抗和/或血浆置换），但均无显著疗效。目前，在复发患者中仅5%~6%的患者可以获得完全缓解。

最新进展

许多学者认为，目前C3肾小球疾病和Ig-MPGN无特异性对因治疗的原因与分类不明相关。于是有学者通过无监督聚类分析尝试对C3肾小球疾病和Ig-MPGN患者进行分类。无监督聚类分析是一种数学统计方法，它将有许多共同点的患者分为一类，这样同类患者的临床差异较小，而类别之间的差异较大。目前，它已被用于帕金森、阿尔茨海默病、哮喘的亚型分类中。

最终，C3肾小球疾病和Ig-MPGN患者可以分为4个亚类：

亚类1、2，循环中C3和C5水平异常升高，且补体旁路途径激活，亚类2则是可在活检中发现经典途径激活。

亚类3，C3的替代途径激活，且基底膜中可发现高度电子致密物沉积。

亚类4，循环中补体水平正常，C3仅在肾小球中沉积。该亚类的遗传和活动性补体异常的发生风险较低。

与传统亚类分组相比，这种新型分析预测患者预后的能力更佳，也可以更好地指导药物使用。具体治疗建议如下：

①Danicopan可治疗依库珠单抗应答不足的亚类3患者。它可以有效改善患者的肾活检综合指数和临床症状，但慢性指数和C3荧光染色未有显著改善。

②对于存在旁路激活的亚类1和亚类2患者而言，补体因子D与eGFR呈负相关关系。但对存在替代途径激活的亚类3患者而言，补体因子与eGFR无显著相关性。提示，补体因子D抑制剂或对亚类1和/或亚类2患者有效。

③Iptacopan可显著降低循环中的C3水平，且对C3肾小球肾病有显著疗效，可以显著减少患者蛋白尿（减少45%），且减少肾移植受者的C3沉积。然而，对于亚类4，循环中补体水平正常的患者，Iptacopan的疗效可能有限。

④此外，RNA干扰疗法也可能是治疗C3肾小球疾病和Ig-MPGN患者的新型疗法。然而，对于上述亚类的影响还需要更多研究。

上述所有建议可以参照C3肾小球疾病和Ig-MPGN的诊疗路径图（图1）。

图1 C3肾小球疾病和Ig-MPGN诊疗路径图