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手部骨关节炎是一种常见的致残性疾病，导致疼痛和功能障碍，影响日常活动和生活质量，目前几乎没有有效的治疗方法。临床实践指南建议采用局部治疗、口服止痛药和非药物手段来治疗手部骨关节炎，以减轻疼痛并改善功能，但这些治疗方法，效果不尽如人意。

已知手部骨关节炎是一种具有多种表型的异质性疾病，其中手部骨关节炎伴滑膜炎是一种与疼痛和疾病进展相关的常见炎症表型，因此，针对滑膜炎的治疗可能为手部骨关节炎的治疗提供新的方法。甲氨蝶呤是一种公认的、低成本、有效的治疗炎症性关节炎的药物，具有良好的安全性。

在这一背景下，澳大利亚学者开展了一项随机、安慰剂对照研究，用于评估使用甲氨蝶呤持续6个月对手部骨关节炎伴滑膜炎的疗效和安全性。该研究结果10月12日发表于《柳叶刀》，医脉通编辑整理如下。

研究方法

在这项多中心、平行组、双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者从澳大利亚墨尔本、霍伯特、阿德莱德和珀斯的社区招募患有手部骨关节炎（至少一个关节Kellgren和Lawrence分级≥2级）和MRI检测的1级或以上滑膜炎的参与者（年龄40-75岁）。

将参与者随机分组（1:1），根据研究地点和自我报告的性别分层，分别接受甲氨蝶呤20mg或相同的安慰剂，每周口服一次，持续6个月。主要结局是疼痛减轻（用100mm视觉模拟量表测量：VAS），在6个月时对意向治疗人群进行评估。对所有随机分配的参与者的安全结局进行评估。

研究结果

2017年11月22日至2021年11月8日，202名参与者被评估为合格，其中97名（48%）被随机分配接受甲氨蝶呤（n=50）或安慰剂（n=47）。97名参与者中，女性68人（70%），男性29人（30%）。甲氨蝶呤组50名参与者中有42名（84%）提供了主要结局数据，安慰剂组47名参与者中有40名（85%）。

有效性结果

6个月时，甲氨蝶呤组VAS疼痛的平均变化为-15.2mm，安慰剂组为-7.7mm，组间平均差异为-9.9mm（95%置信区间[CI] -19.3~-0.6；p=0.037），效应量（标准化平均差）为0.45（0.03~0.87）。甲氨蝶呤组在6个月时的平均澳大利亚/加拿大手骨关节炎指数(AUSCAN)疼痛和僵硬程度相比于安慰剂组显著降低。组间平均AUSCAN功能、FIHOA、HAQ、MHQ或握力变化的差异无临床意义。

第4周时，组间平均VAS疼痛变化无临床意义。在3个月时，甲氨蝶呤组比安慰剂组在AUSCAN平均疼痛和僵硬程度上有显著降低。

安全性结果

甲氨蝶呤组50名参与者中有31名（62%）发生不良事件，安慰剂组47名参与者中有28名（60%）。甲氨蝶呤组有39例不良事件，安慰剂组有49例不良事件，被认为可能与研究药物有关，导致甲氨蝶呤组5名和安慰剂组4名参与者停止研究药物。

在整个试验过程中，两组不良事件的发生率相似。甲氨蝶呤组（n=5）发生了5次白细胞减少症，其中2名参与者需要永久停药，3名参与者无需采取任何措施。安慰剂组（n=6）发生轻度白细胞减少症12次，1例受试者需要永久停药，5例受试者无需采取任何措施。在甲氨蝶呤组（n=7）和安慰剂组（n=6）中分别有17次和10次发现肝酶浓度升高至超过正常上限。在甲氨蝶呤组（n=4）和安慰剂组（n=1）中分别有9次和1次发现血红蛋白浓度轻度降低至略低于正常下限。甲氨蝶呤组（n=4）中有4次和安慰剂组（n=4）中有9次发现尿素或肌酐浓度升高至略高于正常上限。

研究结论

这项针对手部骨关节炎伴滑膜炎患者的研究首次证明，使用20mg甲氨蝶呤治疗手部骨关节炎伴滑膜炎6个月，对减轻疼痛和僵硬具有中等且有潜在临床意义的效果。直到3个月才发现显著的组间差异，这符合既往观察到的甲氨蝶呤治疗炎症性关节炎的起效模式。并且甲氨蝶呤是安全的，在根据方案服用该药的参与者中耐受性良好。试验结果支持甲氨蝶呤在具有炎症表型的手部骨关节炎中的应用，为临床医生提供了一项有效的治疗选择。目前需要进一步的临床试验来确定甲氨蝶呤20mg每周一次的疗效能否超过6个月，以及它能否长期改善手部骨关节炎伴滑膜炎患者的结构预后。

参考文献：Yuanyuan Wang, Graeme Jones, Helen I Keen, et al.Methotrexate to treat hand osteoarthritis with synovitis (METHODS): an Australian, multisite, arallel-group, doubleblind, randomised, placebo-controlled trial[J].Lancet.2023 Oct 12.doi：10.1016/S0140-6736(23)01572-6.