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第64届美国血液学会（ASH）年会于2022年12月10-13日在线上线下盛大召开，在今年ASH大会中，中华医学会血液学分会副主委、造血干细胞应用学组组长，北京大学人民医院张晓辉教授团队共有2篇oral和5篇poster入选，其中3篇为移植后并发症相关研究进展，4篇为免疫性血小板减少症（ITP）相关研究进展，本文我们整理了移植并发症相关进展，以飨读者。

摘要号：780

中文标题：基于成人患者异基因造血干细胞移植后心力衰竭临床生物标志物的预后模型的开发和验证

第一作者：张奥北

通讯作者：张晓辉教授

心力衰竭（HF）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后一种罕见但严重的心血管并发症。然而，allo-HSCT后HF的预后因素尚不明确，并且目前尚无allo-HSCT后HF的预后模型。本研究旨在探讨allo-HSCT后HF患者的临床特征及预后，基于临床生物标志物，结合临床常用变量，建立并验证了能够预测allo-HSCT后HF患者2个月死亡率的预后模型。

在本研究中，研究者回顾性分析了2008-2021年接受allo-HSCT后发生HF的154例患者的临床资料。根据患者接受移植的时间，2008年-2021年的患者组成开发队列，2017年-2021年的患者组成验证队列。

使用多因素logestic逻辑回归分析，确定了四个高度显著的与allo-HSCT后2个月死亡率的独立预后因素：肺部感染（P=0.005；OR 6.89；95%[CI]1.93-29.13）、III-IV度急性移植物抗宿主病（重度aGVHD）（p=0.033；OR 3. 62；95%[CI]1.15-12.69），乳酸脱氢酶（LDH）>426U/L（p=0.049；OR 3.02；95%[CI]1.00-9.32）和脑钠肽（BNP）>1799pg/ml（p=0.026；OR 3.44；95%[CI]1.16 -10.56）。我们还纳入了心肌肌钙蛋白I（cTNI）（p=0.069；OR 2.93, 95%[CI]0.94-29.13）。

根据回归系数构建BLIPS评分（BNP、LDH、心肌肌钙蛋白I、肺部感染、重度aGVHD）风险分级模型。我们给BNP >1799 pg/mL, LDH>426 U/L, cTNI>100 pg/mL，严重aGVHD各赋值1分，肺部感染赋值2分。将这5个因素中每一个因素的得分相加，得到总体风险评分，范围为0-6分。我们将患者分为低危组（0-2分）、中危组（3-4分）和高危组（5-6分）。验证后内部c-statistic为0.870 （95% [CI] 0.798-0.942），外部验证c-statistic为0.882 （95% [CI] 0.791-0.973）。根据校准图，模型预测与实际观测的概率有较高的一致性。决策曲线分析表明，临床实施该预后模型可使allo-HSCT后HF患者获益。绘制Kaplan-Meier曲线分析可以看出这些风险组之间的生存差异明显。我们为BLIPS模型生成了一个风险热图，以便将个体预后因素得出的风险估计值可视化。

研究结论

allo-HSCT后发生HF的患者预后较差。研究者通过开发和外部验证，建立了第一个直接的基于临床生物标志物的综合预后模型（BLIPS）。该模型纳入临床和实验室危险因素，以评估接受allo-HSCT治疗的血液系统恶性肿瘤患者的2个月死亡率。该模型可通过早期识别死亡风险高的患者，有助于及时给予紧急治疗及采取相应的护理措施，从而帮助改善allo-HSCT后HF患者的生存和预后。

摘要号：2051

中文标题：血小板生成素水平预测阿伐曲泊帕治疗单倍型造血干细胞移植后持续性血小板减少患者的临床疗效

第一作者：付海霞

通讯作者：张晓辉教授

持续性血小板减少症（PT）是指异基因造血干细胞移植后已达到完全供者嵌合状态，其他两系已恢复，但血小板≤20×10⁹/L或血小板输注依赖，并排除活动性病毒感染、移植物抗宿主病或原发病复发引起的血小板减少。PT是单倍型异基因造血干细胞移植（haplo-HSCT）后常见且严重的并发症，与移植后致命性出血风险相关，但目前仍缺乏有效治疗方案。阿伐曲泊帕在包括免疫性血小板减少、肝病相关的血小板减少等多种血小板减少性疾病中都显示出良好疗效，但阿伐曲泊帕治疗haplo-HSCT后PT的安全性和有效性，目前尚无研究。该研究评估阿伐曲泊帕治疗haplo-HSCT后PT的安全性和有效性，以及用药前基线血小板生成素（TPO）水平对临床疗效的预测意义。

本研究共纳入69例haplo-HSCT后诊断PT且接受阿伐曲泊帕治疗的患者。总体缓解（OR）和完全缓解（CR）的定义分别为在阿伐曲泊帕治疗期间或停药7天内，血小板超过20×10⁹/L和50×10⁹/L。患者接受20mg或40mg阿伐曲泊帕作为起始剂量，每周评估血小板计数，如未达到50×10⁹/L，则增加阿伐曲泊帕20mg/天，直到达到每天60mg/天的最大剂量。阿伐曲泊帕用药前用ELISA法检测患者内源性TPO水平。

在开始治疗前，69例患者的中位血小板计数为15×10⁹/L（范围为2-20×10⁹/L）。治疗后，累计OR和CR率分别为72.5%和58.0%。达到OR和CR的中位时间分别为11（4-84）天和29（5-177）天。最终50例起效患者中47例（94%）可停药维持疗效。所有患者中位用药时间为40（15-236）天。获得OR的患者TPO水平较低，基线TPO水平预测临床良好疗效的阈值为1714.08 pg/ml。基线TPO水平≤1714.08 pg/ml，可预测89.7%的OR可能和82.8%的CR可能；如TPO水平＞1714.08，则可预测50%的治疗无反应率及62.5%非CR可能。根据多因素分析，较低的基线TPO水平（P=0.005）和无TPO-RAs治疗史（P=0.018）是对阿伐曲泊帕起效的独立影响因素。所有患者对阿伐曲泊帕均耐受良好，没有患者因药物副作用被迫阿伐曲泊帕停药。获得血小板反应的患者总生存率提高（79.0% vs. 91.1%，P=0.001）。

研究结论

阿伐曲泊帕可安全且有效治疗haplo-HSCT后PT，治疗前的基线TPO水平可以预测阿伐曲泊帕的临床疗效。

图1. A.有TPO受体激动剂（TPO-RA）治疗史的患者阿伐曲泊帕疗效不佳；B.阿伐曲泊帕有治疗反应的患者长期生存改善；C.基于基线TPO水平（阴影区域代表95%置信区间）对阿伐曲泊帕临床疗效的预测；D.ROC曲线确定预测阿伐曲泊帕治疗PT获得治疗反应的阈值

摘要号：2081

中文标题：间充质干细胞治疗激素耐药急性移植物抗宿主病的有效性和安全性：多中心、随机对照、开放标签的临床研究

第一作者：付海霞

通讯作者：张晓辉教授

严重移植物抗宿主病（GVHD）是haplo-HSCT成功的主要障碍。然而，糖皮质激素耐药（SR）急性移植物抗宿主病（aGVHD）缺乏标准的二线治疗，并严重影响haplo-HSCT患者的长期生存（OS）。间充质间质细胞（MSCs）具有抑制免疫反应、支持造血和修复组织的功能。MSCs治疗是SR aGVHD的潜在有效治疗方法，既往已有前瞻及回顾性研究确定MSCs对SR aGVHD 的治疗作用。但既往研究中，患者人群和合并用药都要很大的异质性，影响了临床疗效和安全性的分析。我们进行了一项多中心、前瞻性、随机对照的III期研究，评估MSCs联合巴利昔单抗作为二线方案治疗成人SR aGVHD的有效性和安全性。

入组患者按照1：1比例随机分组：治疗组接受MSCs联合巴利昔单抗（MSC组）；单药治疗组仅接受巴利昔单抗治疗（对照组）。具体分组及用药方案见图2。主要终点是第一次巴利昔单抗给药后第4周aGVHD的CR率。关键的次要终点是用药4/8/12/24/52周的OS和第4周的PR率。安全性分析包括输注毒性、感染、血液学毒性和肿瘤复发。

从2021年2月至2022年5月，来自3个中心的100例aGVHD入组患者以1：1的比例随机接受MSCs联合巴利昔单抗（MSC组，n=50）或单独接受巴利昔单抗（对照组，n=50）。对于主要终点，随机分组后第4周aGVHD的CR率MSC组显著高于对照组（84.0% vs. 60%，P=0.008）。MSC组的总缓解率为96.0%（48/50），也显著高于对照组（82.0%[41/50]，P=0.025）。分别按GVHD涉及的器官（皮肤、胃肠道或肝脏）进行亚组分析，MSC组患者的4周CR率和OR率均显著高于对照组患者。使用巴利昔单抗的中位剂量为4（2-8）剂，两组间使用巴利昔单抗的剂量无显著性差异。但对照组中有更多的患者使用≥6剂的巴利昔单抗（2%（1/50）vs. 16%（8/50），P=0.014）。此外，MSC组的12周OS显著高于对照组。MSCs输注耐受性良好，无输注相关毒性，且两组间在感染、血液学毒性和肿瘤复发方面无显著差异。

研究结论

Haplo-HSCT后SR aGVHD患者接受MSCs和巴利昔单抗联合治疗作为二线方案，4周完全缓解和总缓解均显著高于巴利昔单抗单药治疗。并且MSCs的加入并没有增加毒性，如感染和复发，甚至还带来了生存获益。本研究为MSCs治疗SR aGVHD的有效性和安全性提供了较高级别的证据支持。

图2.两组患者的治疗方案。巴利昔单抗在第1、3和8天给药，每周重复一次，直到aGVHD低于II级，或4次给药后无反应。MSC组同时输注MSCs，剂量为1.0×10⁶/kg/周，共4周，如4周评估疗效为PR，则再输注每周1次×4周

图3A. 随机分组后第4周的两组总体反应；B. MSC组的12周OS显著升高

参考来源：

1.Aobei Zhang, Haixia Fu, Yuanyuan Zhang, et al. Development and Validation of a Prognostic Model Based on Clinical Biomarkers for Heart Failure in Adult Patients Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 2022 ASH. Abstract#780.

2.Haixia Fu, Meng Lv, Yuanyuan Zhang, et al. Thrombopoietin Levels Predict the Response to Avatrombopag Treatment in Patients with Persistent Thrombocytopenia after Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation. 2022 ASH. Abstract#2051.

3.Hai-Xia Fu, Xueyan Sun, Yuanyuan Zhang, et al. Efficacy and Safety of MSCs Plus Basiliximab for the Treatment of Steroid-Resistant aGVHD after Haploidentical Stem Cell Transplantation: A Multicenter, Randomized, Open-Label Trial. 2022 ASH. Abstract#2081.