虽然免疫检查点抑制剂已成为HER2阴性、PD-L1阳性食管胃腺癌（EGA）患者的治疗方案，但其在HER2阳性患者治疗中的应用仍处于探索阶段。近日，随机临床研究AIO INTEGA试验结果于JAMA Oncology（IF：33.006）杂志发表，该研究旨在评估伊匹木单抗+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗对比FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗在HER2阳性EGA患者中的疗效。医脉通整理如下。

研究背景

目前，全球每年有130多万人死于胃癌和食管癌，每年新增病例约170万。复发或转移性EGA约占所有EGA病例的75%。对于这些患者，姑息性全身治疗仍是主要治疗方法。对于HER2阳性EGA患者，曲妥珠单抗联合化疗是当前的标准治疗方案，ToGA试验和JACOB试验均证实了这一方案的疗效。在转移性EGA中，化疗联合PD-1抑制剂可改善特定患者的预后。2项针对HER2阳性EGA患者所开展的单臂研究表明，标准治疗方案（化疗+曲妥珠单抗）联合帕博利珠单抗与历史对照相比显示出良好疗效。此外，III期KEYNOTE-811研究中期结果显示，化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗对比安慰剂客观缓解率（ORR）显著提高（74.4% VS 51.9%，P<0.001）。AIO INTEGA研究评估了伊匹木单抗与FOLFOX联合纳武利尤单抗和曲妥珠单抗在HER2阳性EGA初治患者中的疗效，探索了去化疗策略。

研究方法

AIO INTEGA是一项II期、多中心、随机临床试验，纳入人群为年龄18岁以上、病理证实HER2阳性（局部IHC 3+或2+/ISH扩增阳性）、既往未经治疗、无法手术的局部晚期或转移性EGA患者， ECOG PS评分为0～2分，根据实体瘤临床疗效评价标准（RECIST 1.1）评估疗效。

入组患者随机分为两组，伊匹木单抗组用药方案：曲妥珠单抗6mg/kg（负荷剂量8mg/kg）+纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg，每3周给药1次，共持续12周。从第13周开始，患者每2周接受曲妥珠单抗4mg/kg和纳武利尤单抗240mg的治疗。FOLFOX组：曲妥珠单抗4mg/kg（负荷剂量6mg/kg）+纳武利尤单抗240mg+mFOLFOX6化疗方案（奥沙利铂85 mg/m²+亚叶酸钙400mg/m²+氟尿嘧啶400 mg/m²推注，随后给予氟尿嘧啶2400 mg/m²持续46小时静脉输注）。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、ORR 、生活质量（EORTC生命质量测定量表QLQ-C30和EORTC QLQ-STO22量表）。

研究结果

从2018年3月至2020年5月，研究共纳入97例患者，88例参与随机分组。研究人群的中位年龄为61岁，54例（61%）患者ECOG PS评分0分，34例（39%）患者ECOG PS评分1分。患者中位随访时间14.3个月。

图1 患者的入组情况

伊匹木单抗组12个月的OS率57%（95%CI：41%-71%），FOLFOX组为70%（95%CI：54%-81%），见图2。

图2 INTEGA试验患者的OS结果

伊匹木单抗组的中位PFS为3.2个月（95%CI：2.0-6.5），FOLFOX组为10.7个月（95%CI：6.6-13.1），见图3。

图3 INTEGA试验患者的PFS结果

伊匹木单抗组的中位DOR为5.8个月（95%CI：2.4-不确定），FOLFOX组为9.2个月（95%CI：8.1-13.5），见图4。

图4 INTEGA试验患者的DOR结果

伊匹木单抗组的ORR为32%，FOLFOX组为56%，见图5。在中心确诊的HER2阳性患者中，FOLFOX组的ORR（63%）更高。

图5 INTEGA试验患者的ORR结果

此外，HER2 IHC 3+/ISH阳性EGA患者在PFS和OS方面都明显优于HER2 IHC 2+/ISH阳性患者；而PD-L1的表达不影响PFS和OS。

两组患者的基线生活质量（EORTC生命质量测定量表 QLQ-C30评分）相似。4个月后，FOLFOX组患者生活质量有所改善。

伊匹木单抗组≥3级不良事件发生率为82%，FOLFOX组为88%。总体而言，47例患者（伊匹木单抗组27例，FOLFOX组20例）因病情进展或死亡而停止治疗。伊匹木单抗组有34例患者出现严重不良事件，其中17例患者与治疗有关，而FOLFOX组有28例患者出现严重不良事件，其中15例与治疗有关。

表1 患者不良事件情况（≥5%）

此外，液体活检分析显示，cfDNA早期升高与PFS和OS缩短密切相关，同时与曲妥珠单抗治疗后HER2截短和表位丢失的耐药序列变异密切相关。

研究结论

AIO INTEGA随机临床试验表明，在HER2阳性EGA患者中，与历史对照和伊匹木单抗+曲妥珠单抗+纳武利尤单抗方案相比，FOLFOX+曲妥珠单抗+纳武利尤单抗显示出更好的疗效。化疗+曲妥珠单抗+纳武利尤单抗作为HER2阳性EGA患者的一线治疗，可延长PFS和OS，应在III期试验中进一步研究。对未经选择的HER2阳性患者，化疗是必要的，去化疗方案需要更多数据的评估。

参考文献

Alexander Stein,Lisa Paschold,Joseph Tintelnot,et al.Efficacy of Ipilimumab vs FOLFOX in Combination With Nivolumab and Trastuzumab in Patients With Previously Untreated HER2-Positive Esophagogastric Adenocarcinoma The AIO INTEGA Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology.2022:E1-9. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2228.