本项研究首次比较了抗精神病药在不同剂量下联用及单用治疗精神分裂症的相对安全性，共纳入了超过6万名精神分裂症患者。

分析显示，相比于单药治疗，联用抗精神病药并没有带来因严重躯体问题入院风险的升高；并且，总剂量较高时，联用的相关风险反而更低。例如，剂量≥1.6DDD/天时，联用抗精神病药的心血管疾病入院风险较单用低18%。

考虑到另有证据显示，联用抗精神病药预防再入院或复发的疗效似乎也优于单药治疗，现行指南可能有必要重新审视联用抗精神病药的价值，而不应一刀切地不鼓励甚至否定联用抗精神病药。

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多药联合治疗在医疗领域十分常见。例如，世界卫生组织（WHO）发布的最新版高血压治疗指南明确建议联用机制不同的药物，以实现最佳的疗效及耐受性。

精神分裂症的治疗中，联用至少两种抗精神病药的现象也不少见。然而，主流精神分裂症指南通常建议避免多药联用，缺乏足够的安全性证据或许是主要原因。

研究简介

与抗精神病药单药治疗相比，联用抗精神病药是否真的更不安全？为探讨这一课题，东芬兰大学Heidi Taipale等基于丹麦全国登记数据库开展了一项研究^[1]，近期发表于权威期刊Am J Psychiatry.（影响因子 19.242）。

本项研究纳入了芬兰全国1972-2014年于住院期间被诊断为精神分裂症、且1996年1月1日仍存活的61,889名患者的数据。这些患者被纳入时的平均年龄为46.7（SD 16.0）岁，平均病程为8.8（SD 9）年，中位随访时间为14.8（四分位距7.4-22.0）年。

研究以患者自身为对照以消除选择偏倚，比较了这些患者未使用抗精神病药、单用抗精神病药、联用抗精神病药期间因非精神科原因（如，心血管疾病）入院的风险，作为衡量安全性的指标，并基于抗精神病药每日总剂量（＜0.4, 0.4-＜0.6, 0.6-＜0.9, 0.9-＜1.1, 1.1-＜1.4, 1.4-＜1.6, ≥1.6倍限定日剂量[DDD]/天）进行了分层分析。

关于DDD可参考《如何换算抗精神病药的等价剂量》一文。例如，奥氮平的DDD为10mg，≥1.6倍DDD/天即≥16mg/d。

研究结果

随访期间，整个样本单用抗精神病药、联用抗精神病药、未用药的时间占比分别为45.9%、33.8%、20.3%；46.4%的患者接受过≥1.6DDD/天的单药治疗，52.6%的患者接受过≥1.6DDD/天的联合治疗；45,013人曾因非精神科原因入院，13,893人曾因心血管疾病入院。

非精神科原因入院风险：联用 vs. 单用

图1 联用抗精神病药相比于单用的非精神科原因入院风险

aHR＜1提示联用风险更低

剂量＜0.4DDD/天时，联用抗精神病药的非精神科原因入院风险略高于单用（aHR 1.07, 95%CI 1.01-1.13, p=0.0207），但未达到预设的主要转归显著性阈值（p=0.0071）。剂量≥1.1DDD/天时，各剂量组联用抗精神病药的入院风险均显著低于单用（aHR 0.87-0.91, 所有p值≤0.0015）。

心血管疾病入院风险：联用 vs. 单用

图2 联用抗精神病药相比于单用的心血管疾病入院风险

aHR＜1提示联用风险更低

剂量≥1.6DDD/天时，联用抗精神病药的心血管疾病入院风险显著低于单用（aHR 0.82, 95%CI 0.72-0.94, p=0.0035）。其他剂量组，联用与单用无统计学显著差异。

表1 联用与单用比较数据汇总

此外，剂量≥1.6DDD/天时，包含某种抗精神病药的联用方案优于单用该药。例如，相比于单用氯氮平或阿立哌唑，两者联用的非精神科原因入院风险显著更低；相比于单用奥氮平或利培酮，两者联用的非精神科原因入院风险显著更低；相比于单用奥氮平或喹硫平，两者联用的心血管疾病入院风险更低。

结论

本项研究是首项比较抗精神病药在不同剂量下联用及单用治疗精神分裂症的相对安全性的研究。结果显示，相比于单药治疗，联用抗精神病药并没有带来严重躯体疾病入院风险的升高；总剂量较高时，联用抗精神病药的相关风险反而更低。例如，剂量≥1.6DDD/天时，联用抗精神病药的心血管疾病入院风险较单用低18%。

事实上，一项Cochrane系统综述^[2]也显示，相比于单药治疗，联用抗精神病药未能减少过早停药的患者的数量，但似乎也没有造成更显著的安全性问题。

考虑到另有高质量的新证据显示，联用抗精神病药降低再入院或复发风险的疗效似乎也优于单药治疗，现行指南可能有必要重新审视联用抗精神病药在精神分裂症治疗中的价值，尤其是某些特定组合（如氯氮平+阿立哌唑），而不应一刀切地不鼓励甚至否定联用抗精神病药。

文献索引：

1. Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen J. Safety of Antipsychotic Polypharmacy Versus Monotherapy in a Nationwide Cohort of 61,889 Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2023 Mar 22:appiajp20220446. doi: 10.1176/appi.ajp.20220446. Epub ahead of print. PMID: 36945825.

2. Ortiz-Orendain J, Castiello-de Obeso S, Colunga-Lozano LE, Hu Y, Maayan N, Adams CE. Antipsychotic combinations for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 28;6(6):CD009005. doi: 10.1002/14651858.CD009005.pub2 . PMID: 28658515; PMCID: PMC6481822.