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类风湿关节炎（RA）中，传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）目前仍然是一线用药，其中甲氨蝶呤是基石药物。既往随机对照试验表明，与甲氨蝶呤单药治疗相比，在早期类风湿关节炎患者的甲氨蝶呤中添加生物制剂可改善治疗效果。

联合治疗的一般原则是将不同作用方式的药物联合使用以提高疗效，同时保持良好的安全性。甲氨蝶呤的许多常见不良事件与生物制剂的相重叠，使得两者联用时难以判断不良事件应归因于甲氨蝶呤还是生物制剂。评估联合治疗中甲氨蝶呤的剂量及其对联合治疗安全性和疗效的影响，有助于优化联合治疗，以在不影响安全性的情况下获得最佳治疗效果。

在这一背景下，国外学者对一项随机对照试验（NORD-STAR）进行事后分析，探讨早期RA患者联合治疗中已知的甲氨蝶呤相关不良事件的发生情况；通过比较在积极常规治疗和三种生物治疗中实际给予的24周甲氨蝶呤剂量，比较甲氨蝶呤的耐受性；四种治疗组合中甲氨蝶呤剂量与疗效结果之间的关系。该研究结果10月17日发表于期刊Arthritis Rheumatol.（影响因子13.3）。

研究方法

本项事后分析包括812例NORD-STAR试验（NCT01491815）中随机（1：1：1：1）接受甲氨蝶呤联合积极常规治疗（糖皮质激素，或柳氮磺吡啶+羟氯喹+关节内糖皮质激素），培塞利珠单抗培塞利珠单抗，阿巴西普或托珠单抗初始治疗的早期RA患者。治疗24周后评估甲氨蝶呤安全性、剂量及与类风湿关节炎临床疾病活动指数（积极常规治疗CDAI）缓解的剂量效应。

研究结果

安全性结果

在217例接受积极常规治疗的患者中，164例（76%）发生了至少1次预先指定的事件；在203例接受甲氨蝶呤+培塞利珠单抗治疗的患者中，150例（74%）发生了至少1次预先指定的事件；在204例接受甲氨蝶呤+阿巴西普治疗的患者中，151例（74%）发生了至少1次预先指定的事件；在188例接受甲氨蝶呤+托珠单抗治疗的患者中，167例（89%）发生了至少1次预先指定的事件。

在以甲氨蝶呤为基础的联合治疗中，与联用积极常规治疗相比，

联用托珠单抗组甲氨蝶呤相关不良事件的发生率显著升高（HR 1.48 [95%CI 1.20~1.84]）；

联用培塞利珠单抗组甲氨蝶呤相关不良事件的发生率无显著差异（HR 0.99 [0.79~1.23]）；

联用阿巴西普（HR 0.93 [0.75~1.16]）组甲氨蝶呤相关不良事件的发生率无显著差异（HR 0.93 [0.75~1.16]）。

甲氨蝶呤剂量

对比24周时甲氨蝶呤的剂量，以积极常规治疗为参照，与托珠单抗（β -4.65 [95%CI -5.83~-3.46]，p<0.001）、阿巴西普（β -1.15 [-2.27~-0.03]，p=0.04）联合使用时甲氨蝶呤剂量显著降低。而与培塞利珠单抗（β -1.07 [-2.21~0.07]，p=0.07）联合使用时甲氨蝶呤剂量无显著变化。

甲氨蝶呤剂量与CDAI

在四种治疗组合中，甲氨蝶呤剂量对CDAI缓解率均无显著影响：

甲氨喋呤+积极常规治疗组（OR 0.94 [95%CI 0.87~1.01]，p=0.11）；

甲氨蝶呤+培塞利珠单抗组（OR 1.00 [0.94~1.07]，p=0.91）；

甲氨蝶呤+阿巴西普组（OR 1.01 [0.95~1.08]，p=0.79）；

甲氨蝶呤+托珠单抗治疗组（OR 1.03 [0.98~1.08]，p=0.22）。

同时，亚组分析显示，在24周时，甲氨蝶呤剂量减少至20-22.5mg/周或15-17.5mg/周与四种治疗组合中的任何一种剂量为25mg/周的CDAI缓解率降低无关。

研究结论

NORD-STAR试验是迄今为止在早期类风湿关节炎中进行的规模最大、也是唯一一个比较几种一线生物制剂与常规治疗的试验。本项基于NORD-STAR的事后分析表明，目标剂量的甲氨蝶呤（定义为每周25mg）在联合治疗中的耐受性良好。与积极常规治疗相比，甲氨蝶呤与培塞利珠单抗或与阿巴西普联合使用时甲氨蝶呤相关不良事件的发生率无显著变化；但甲氨喋呤与托珠单抗联合使用时，观察到几种不良事件的发生率升高，例如丙氨酸转氨酶水平升高、血液和淋巴系统紊乱、感染和口腔软组织状况。此外，研究中，甲氨蝶呤剂量减少与四种联合方案在24周的CDAI缓解率无关。

EULAR关于RA的管理建议中，建议在4-6周内将甲氨蝶呤剂量达到20-25mg/周，2021年ACR指南建议开始使用甲氨蝶呤后在4-6周内将剂量增至15mg/周，并可进一步增加剂量。本研究的结果进一步支持后一种治疗方法，不强调甲氨蝶呤每周20-25mg的剂量，或是首选。

总之，本研究表明，甲氨蝶呤在新诊断的RA患者中具有良好的耐受性，并且在与积极的常规治疗、培塞利珠单抗或阿巴西普联合使用时具有相似的安全性，但当与托珠单抗联合使用时甲氨蝶呤相关不良事件的风险更高。此外，在24周时，甲氨蝶呤剂量减少与四种治疗组合中CDAI缓解率的降低无关。

参考文献：Lend K, Koopman FA, Lampa J,et al. Methotrexate safety and efficacy in combination therapies in patients with early rheumatoid arthritis: a post-hoc analysis of a randomized controlled trial (NORD-STAR)[J]. Arthritis Rheumatol. 2023 Oct 17. doi: 10.1002/art.42730.