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氯氮平（clozapine）于1958年首次被合成，1972年进入临床，是目前唯一一种正式获批治疗难治性精神分裂症（TRS）的抗精神病药，还可用于减轻精神分裂症及分裂情感性障碍患者的自杀倾向。

近年来，氯氮平似有“翻红”趋势，在多项新发表的综述及指南中得到了强调，美国FDA针对氯氮平的风险评估和减轻策略（REMS）也有所调整。以下简要盘点2020年以来新发表的有关氯氮平临床使用的文献：

一、疗效与副作用

自1988年Kane等发现氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效显著优于氯丙嗪以来，有关氯氮平卓越疗效的证据始终在不断积累。

2021年，Shimomura等针对17项精神分裂症指南及治疗流程开展了系统综述。尽管有关其他课题的论述存在差异，但全部17项指南及治疗流程均指出，如果患者对两种不同的抗精神病药治疗反应欠佳，即应启用氯氮平。

2021年，Wagner等发表了一项针对meta分析证据的系统综述，涉及61项高质量研究。分析显示，针对难治性及非难治性精神分裂症，氯氮平在阳性、阴性、总体症状及复发率方面的疗效显著优于第一代抗精神病药。针对难治性患者，氯氮平的疗效优于第一代及其他第二代药物整体，住院率、死亡率、全因停药率方面也有优势。此外，针对双相障碍、帕金森病相关精神病及精神分裂症患者的自杀倾向，氯氮平治疗也可以带来获益。

氯氮平存在若干副作用，尤其是治疗开始后的最初几周内，但大多数情况无需停药即可有效管理。有学者将氯氮平的重要副作用总结为“ABCDEs”：

A：中性粒细胞缺乏（Agranulocytosis），抗胆碱能（Anticholinergic）副作用

B：体重（Body weight）增加

C：便秘（Constipation），心脏（Cardiac）副作用

D：流涎（Drooling），困倦（Drowsiness），糖尿病（Diabetes）风险

E：癫痫（Epileptic）发作

在英国，氯氮平治疗期间出现过严重中性粒细胞减少等血液学不良反应的患者会被纳入CNRD数据库；日后除非情况极特殊，否则不可再次使用氯氮平。然而，2021年发表的一项观察性回顾性分析显示，来自CNRD数据库的62名重新使用氯氮平的患者中，有59人获得了成功。本文作者认为，很多粒细胞缺乏个案可能是良性及一过性的，某些指南有修订的必要。

二、加量与血药浓度监测

2022年的一项新研究再次指出，降低氯氮平副作用风险的最好方法就是缓慢加量及谨慎监测。

氯氮平主要通过CYP1A2代谢，后者的诱导剂包括吸烟、卡马西平、苯妥英等，抑制剂包括氟伏沙明、环丙沙星、口服避孕药等。亚洲及美洲原住民患者的CYP1A2活性较低，需要使用较低的剂量，才能让血药浓度落在适宜的治疗窗。氯氮平剂量较低时，不吸烟、老年、肥胖、大量摄入咖啡因及女性患者的氯氮平血药浓度也可能较高；新冠感染也会通过炎症相关进程降低CYP1A2活性，升高氯氮平的血药浓度。

2021年，de Leon等联合包括中国作者在内的全球学者制定了氯氮平加量的国际指南，基于祖先、性别、吸烟状态、联用药、肥胖情况、炎症、遗传多态性等因素提供了6种个体化加量方案。指南还建议基线及每周监测CRP水平，以识别可能影响氯氮平代谢的炎症。上述监测及加量方案或有助于预防氯氮平的早期副作用，包括心肌炎。

考虑到氯氮平代谢能力方面巨大的个体差异，监测氯氮平的血药浓度可指导剂量优化。2020年，Siskind等开展了一项meta分析，共纳入了20项研究，旨在探讨氯氮平血药浓度与治疗有效/复发的相关性，发现氯氮平350-600ng/mL与更高的治疗有效率相关，而氯氮平自身（而非氯氮平+去甲氯氮平整体）的血药浓度是较好的疗效预测因素。另一方面，氯氮平/去甲氯氮平的血药浓度比值有助于确定氯氮平的代谢情况：在感染、药物相互作用、遗传因素等背景下，这一比值可能升高，进而升高氯氮平过量中毒的风险。由于氯氮平的一些副作用为剂量依赖性，当氯氮平血药浓度超过600ng/mL时须谨慎。

延伸阅读：氯氮平的哪些不良反应与血药浓度相关？

与氯氮平相关的实验室检查技术需要进一步发展。2021年的一项研究称，中性粒细胞即时检测技术已经问世，使用指血（而非静脉血）测定氯氮平血药浓度也可能为期不远。

三、氯氮平疗效不佳后的处理

使用氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者中，约60%对氯氮平治疗的反应也不理想。增效治疗至多只能带来轻微获益，而电休克治疗值得考虑。然而，“氯氮平难治性精神分裂症”（CRS）的定义存在巨大差异，影响了单项研究结果在不同研究间的解读。

2020年，Wagner等开展了一项针对国际专家的调查，旨在制定针对CRS患者的治疗共识。超过75%的专家认同将氯氮平加量至血药浓度>350ng/mL，并等待治疗反应。针对CRS的阳性症状，建议联用另一种抗精神病药，如氨磺必利及阿立哌唑；针对CRS的阴性症状，建议联用抗抑郁药增效治疗。联用认知行为治疗及认知矫正治疗等可能也有用。然而，共识不等于指南，未来非常需要开展严谨的对照研究。

四、氯氮平宜早用

首发精神病患者中，大约20%对抗精神病药治疗无反应。2021年的一项述评指出，多项研究显示，在患者表现出难治性后尽早使用氯氮平可以带来潜在的获益。早期识别难治性精神分裂症对于氯氮平的有效使用至关重要。诊断难治性精神分裂症要求患者的症状严重度及功能损害程度至少达到中度，已足量使用至少两种不同的抗精神病药治疗至少12周，且不要忘记确认患者的治疗依从性。

五、新冠疫情下的氯氮平

新冠疫情对氯氮平的使用构成了严峻的挑战。例如，一些国家和地区要求患者必须有中性粒细胞的检查结果才能续方氯氮平，而疫情之下一些患者难以采血，可能导致被动停药，以及后续复发及胆碱能反弹的风险。

2020年，精神病治疗应答及抵抗（TRRIP）工作组制定了以下共识声明：

1. 使用氯氮平的患者一旦出现任何感染（包括新冠及其他）迹象，应紧急接受评估，包括完善血常规检查。

2. 发生细胞因子风暴的情况下，一旦出现氯氮平中毒的迹象，则需要将氯氮平的剂量降低50%或更多，直至有证据显示感染已经消退。

3. 如果氯氮平治疗已平稳进行一年以上，未发生血液副作用，则中性粒细胞监测的频率可降低至每三个月一次（采血不便的情况下）。然而，尽管放宽了监测频率，医生仍应警惕潜在的感染等风险，通过面诊或远程医疗与患者保持密切联系。需要记住，肺炎才是氯氮平死亡率最高的副作用。

延伸阅读：亚洲患者应如何启动氯氮平治疗？

文献索引：Keshavan MS, Bishop DL, Coconcea C, Bishop JR. Clozapine, an update. Schizophr Res. 2022 Oct;248:168-170. doi: 10.1016/j.schres.2022.07.003. Epub 2022 Sep 2. PMID: 36063608.