每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道第二季全新启程，深挖弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、经典病例、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，伴随着维泊妥珠单抗即将获批正式进入中国，中国DLBCL患者有望进一步提升生存获益。

本期弥题

DLBCL是一种侵袭性疾病，患者疾病负担往往较重。免疫化疗方案目前在DLBCL的一线（1L）治疗中占有重要地位，但仍有约40%的患者在治疗后出现疾病进展，部分患者如老年患者获益有限，生存结局不佳。如何把握好1L DLBCL治疗时机？在早期减轻患者的疾病负担和治疗成本？

星解专家

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山东大学齐鲁医院

纪春岩教授

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山东省立医院

王欣教授

DLBCL患者1L化疗获益有限，后续治疗成本显著增加

DLBCL患者生存状况不佳

DLBCL是一种侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型。CONCORD-3数据显示，2010-2014年间我国淋巴瘤患者的5年总生存（OS）率仅为38.3%¹，而DLBCL作为高侵袭性亚型，患者的生存情况可能更差。

约40%患者R-CHOP 1L治疗后进展，老年患者获益有限

既往，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是DLBCL 1L治疗的“金标准”。但R-CHOP治疗后约40%的患者发生疾病进展，且83%发生在治疗后3年内。大多数患者疾病进展后生存结局不佳（图1），70%的患者在进展后的前2年内死于淋巴瘤，中位OS仅为0.7个月²。

图1 疾病进展后DLBCL患者生存结局

此外，在DLBCL患者中，老年患者由于合并症多、化疗耐受力差、疾病侵袭程度高、复发风险高等原因，往往获益有限。且部分老年患者对R-CHOP方案的标准剂量不能耐受，对于这类患者的临床管理仍具有较大挑战。

DLBCL患者进展后治疗成本显著增加

美国回顾性队列研究显示，DLBCL 1L治疗发生进展后，疾病治疗成本显著增加，特别是后线接受新型疗法的患者³。2022年ASH年会上公布的最新真实世界研究显示，复发/难治性（R/R）DLBCL的治疗总成本随着线数的增加而增加（图2）⁴。

图2 DLBCL患者治疗总成本随治疗线数的增加而增加

考虑到患者的疾病负担和治疗成本，1L DLBCL治疗的早期获益可能对后续治疗的结局产生积极影响。因此，DLBCL需要既有效又具有成本效益的1L治疗新方法。

Pola-R-CHP方案全方位提高患者获益，降低治疗负担

“魔法子弹”创新机制兼顾高效低毒

为了将单克隆抗体的靶向选择性与细胞毒性药物的高效力相结合来克服传统化学疗法和靶向疗法的局限性，抗体偶联药物（ADC）这一新型治疗方式应运而生。ADC能够将强效的细胞毒性药物靶向递送至目标癌细胞，从而提供更广泛的治疗窗口，限制了脱靶效应的发生情况⁵，被誉为“魔法子弹”。

维泊妥珠单抗作为全球首个获批治疗DLBCL的ADC，是过去诸多研究中少有的既取得疗效突破、又不增加毒性的药物，这与维泊妥珠单抗创新的药物设计密不可分（图3）。CD79b抗体能够使维泊妥珠单抗精准定位肿瘤细胞；可裂解连接子保障MMAE稳定递送至靶细胞，避免“误伤”正常细胞；游离的MMAE阻碍微管蛋白聚合，导致肿瘤细胞凋亡，并通过旁观者效应进一步杀伤周围肿瘤细胞，从而实现高效低毒的治疗效果。

图3 维泊妥珠单抗的药物结构

Pola-R-CHP方案临床应用价值：提高生存获益

近20年来，诸多研究者对DLBCL的1L治疗方案进行探索，但均以失败告终。直到2017年开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的国际性III期研究POLARIX研究，证实了Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）的临床应用价值。

研究结果显示：与R-CHOP方案相比，Pola-R-CHP 1L治疗改善患者生存。中位随访28.2个月，Pola-R-CHP组的2年无进展生存（PFS）率比R-CHOP组高6.5%（76.7% vs 70.2%）（图4）；2年无事件生存（EFS）率比R-CHOP组高6.2%（75.6% vs 69.4%）⁶。

图4 POLARIX研究2年PFS率

对于年龄＞60岁的老年患者、伴分子特征高危因素的患者，以及亚洲患者，Pola-R-CHP相较R-CHOP的2年PFS率均有显著提升（图5）⁶。

图5 POLARIX研究2年PFS率亚组分析

Pola-R-CHP方案临床应用价值：安全性良好

POLARIX研究结果显示：两组总体安全性相当，Pola-R-CHP组患者接受足疗程治疗的比例更高，且更少发生导致剂量减少的不良事件（AE）（图6）⁶。

图6 POLARIX研究总体安全性分析

Pola-R-CHP方案临床应用价值：提高健康相关生活质量

2022年ASH年会公布的POLARIX研究的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果显示，Pola-R-CHP方案在第1周期治疗后改善了82.3%患者的淋巴瘤症状评分，并且在治疗结束后的第一次评估中显示持续改善（图7）⁷。

图7 POLARIX研究HRQoL分析

Pola-R-CHP方案临床应用价值：减轻患者治疗负担

2022年ASH年会上公布的POLARIX研究的一项临时分析评估了Pola-R-CHP对二线治疗的潜在影响。结果显示，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP组接受二线治疗的患者比例显著减少（24个月时二线治疗的累积发生率：17.1% vs 24.4%）。Pola-R-CHP有望将10年内患者接受二线治疗的风险降低27%（图8），显著降低患者接受后期治疗的负担⁸。

图8 POLARIX研究预估2023-2033年接受二线治疗的患者数量

以上研究数据显示出Pola-R-CHP方案为初治DLBCL患者带来的全方位获益，尤其在治疗早期减轻患者治疗负担，有助于提升患者的“幸福感”，为老年以及高危的患者群体也带来了新选择与新希望。

星解语录

山东大学齐鲁医院纪春岩教授：随着免疫治疗、靶向治疗等新型药物的不断面世，DLBCL的治疗选择越来越多。但对于DLBCL的一线治疗来说，R-CHOP方案始终是难以逾越的“高墙”。二十年来，Pola-R-CHP方案成为首个超越经典R-CHOP方案的一线疗法，POLARIX研究也因此具有了划时代的重要意义。随着随访时间的延长以及探索的深入，POLARIX研究带给我们越来越多的惊喜，DLBCL患者有望实现全方位的获益，治愈或许也将指日可待。

山东省立医院王欣教授：新型治疗药物的出现为治疗带来新的革命，在精准医疗的时代应进一步追求基于机制的治疗策略，从而达到治愈DLBCL的目标。维泊妥珠单抗作为具有独特作用机制的ADC，将单克隆抗体的靶向选择性与强效细胞毒性相结合，其联合治疗方案既提升了免疫化疗的疗效，又维持了良好的安全性特征，在提升患者生活质量和降低治疗负担等方面也显示出益处，有望在治疗早期改善初治DLBCL患者的生存结局。

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纪春岩教授

山东大学教学名师、杰出人才体系特聘教授

山东大学齐鲁医学院副院长

山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任

山东大学血液病智能诊疗联合实验室主任

泰山学者攀登计划专家

国家卫生计生突出贡献中青年专家

享受国务院政府特殊津贴

山东省卫生系统杰出学科带头人

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中华医学会血液学分会委员

山东省医学会血液学分会主任委员

山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员

山东省医学会临床分析细胞学分会候任主任委员

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王欣教授

山东省立医院肿瘤中心主任、血液科主任、博士生导师

山东大学临床医学院院长、杰出人才体系专家、二级教授

泰山学者攀登计划特聘教授

国务院特殊津贴特聘专家

中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会主任委员

教育部高等学校临床医学类专业教学指导委员会委员

中国医师协会血液学分会常务委员

中华医学会血液学分会委员

山东省医学会诊断学分会主任委员

山东省医师协会血液学分会主任委员

山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委会主任委员

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会主任委员

美国血液协会ASH会员

参考文献

[1]Allemani C, et al. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.

[2]Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.

[3]Rongrong Wang, et al. ASH2021 P-3002.

[4]Justin Gatwood, et al. ASH2022 P-3527.

[5]Jabbour E, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(7):418-433.

[6]Tilly H, et al. N. Engl. J. Med 2021 Dec 14.

[7]Jonathan W. Friedberg, et al. ASH2022 P-2949.

[8]Frédéric Boissard, et al. ASH2022 P-2958.