[[[expert-person]]]

随着肺癌发生、发展和预后相关分子机制研究的不断深入，肺癌靶向治疗取得了较大的进展，每一种分子分型的发现都会带来相应靶向药物的研究。然而，由于EGFR ex20ins突变特殊的分子结构限制了传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等治疗的疗效，亟待新疗法改变这一现状。2023年1月10日，琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称“莫博赛替尼”）在国内获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授分享莫博赛替尼的探索历程及EGFR ex20ins突变NSCLC的精准诊疗。

截屏2023-03-07 20.00.41.png

“生而不凡”，莫博赛替尼诞生记

韩宝惠教授介绍，2004年，EGFR ex20ins突变首次在NSCLC中被提出。然而，EGFR ex20ins突变体形成的空间位阻导致药物结合口袋变小，且该突变同野生型EGFR结构高度相似，因此使得传统EGFR靶向药物结合受阻，对于研发新药的选择性和亲和力有非常高的要求^1,2。近20年来，临床上针对该类患者的治疗探索 “屡屡碰壁”，直到首个专为 EGFR ex20ins设计的口服TKI莫博赛替尼出现，给该类患者的治疗带来新的曙光。

➤2015年12月，莫博赛替尼结构公开。它是专门针对EGFR ex20ins突变设计的靶向药物，其创新的异丙酯结构形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR ex20ins突变有效结合，具有高度亲和、强效抑制和精准选择的优势^3,4。

➤2016年6月，莫博赛替尼单琥珀酸盐临床研究纳入首例患者⁵。

➤2020年4月，莫博赛替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定⁶。

➤2021年7月，获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审批⁷；2021年9月，获FDA批准上市³，并纳入NCCN V6版指南推荐⁸；I/II期临床数据于2021 WCLC大会上首次公布，相关研究成果已在 JAMA Oncology上发表⁹。

➤2022年3月，获得CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐¹⁰。

➤2023年1月10日，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准进入中国，为广大中国EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来希望。

冲破困局，莫博赛替尼填补了EGFR ex20ins突变NSCLC治疗空白

韩宝惠教授介绍，莫博赛替尼获NMPA批准是基于I/II期研究：全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者达114例。研究结果显示：莫博赛替尼改善铂类经治患者的中位PFS，并且中位PFS长达7.3个月；莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位OS长达20.2个月；IRC评估的ORR为28%，INV评估的ORR为35%，中位DoR长达15.8个月；DCR高达78%，84%患者实现缩瘤；安全性方面，莫博赛替尼的安全谱和已知常见EGFR TKI 安全谱一致，不良事件可控可管理¹¹。

莫博赛替尼的获批，对EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗具有重要意义：

➤第一，冲破了“研发困境”，武田公司率先攻克了研发难题，获得了NMPA的突破性疗法认定，被纳入优先审评审批程序并获得加速审批。

➤第二，冲破了“治疗困境”，莫博赛替尼是首个且唯一⁴（截止2023年1月10日）在中国获批的用于治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的口服靶向药物，为该类患者的治疗增加了浓墨重彩的一笔。

➤第三，冲破了“生存困境”，莫博赛替尼为患者带来了20.2个月的中位总生存时间，实现了长生存的希望。

聚焦“精准”，“靶”握未来，推动EGFR ex20ins突变NSCLC的规范化诊疗

韩宝惠教授表示，专家们制定临床指南是为了规范医务人员的诊疗行为，旨在精确诊断、精准治疗，从而提升医疗质量。对于NSCLC患者，准确识别靶点，科学的指导靶向治疗用药，是临床工作必不可少的一项工作。在精确诊断方面，EGFR ex20ins突变的漏检率较高，尤其是PCR检测，覆盖EGFR突变亚型数量有限²，并且现阶段中国的PCR检测试剂盒也需要进一步规范、优化。因此，建议EGFR ex20ins突变采用NGS检测。NGS检测几乎可全面覆盖，有助于临床发现更多的EGFR突变人群²。在治疗方面，莫博赛替尼应用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者，已获得国内外指南一致推荐^8,10。

韩宝惠教授还分享道，共建共享多靶点数据库、建立有效协作网络、组织学术交流活动等均有助于推动规范化诊疗发展。期待在不久的将来，病理分子检测平台会进一步优化，精确诊断、精准治疗也能全面深入到全国各级医院。同时，也希望未来能够有更多的创新药物惠及更多肺癌患者。

参考文献：

1. Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5.

2.王俊，钱羽，冉凤鸣．非小细胞肺癌 EGFR 20 号外显子插入突变靶向治疗的研究进展[J/OL]．肿瘤学杂志.2022.

3. Imran M, Khan SA, Alshammari MK, et al. Discovery, Development, Inventions, and Patent Trends on Mobocertinib Succinate: The First-in-Class Oral Treatment for NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. Biomedicines. 2021 Dec 17;9(12):1938.

4.Gonzalvez F, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1672-1687.

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02716116

6.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/takeda-announces-u.s.-fda-breakthrough-therapy-designation-for-mobocertinib-tak-788-for-the-treatment-of-nsclc-patients-with-egfr-exon-20-insertion-mutations

7.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c

8.NCCN guideline of NSCLC. 2022 v3

9.Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):e214761.

10.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022.

11.Ramalingam SS, et al. 2022ESMO 988P.

声明：仅供医疗卫生专业人士使用

审批编码：C-APROM/CN/EXK/0057

审批时间：2023年3月