靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使得慢性髓系白血病（CML）成为一种可控的慢性疾病。但长期甚至终身TKI治疗的缺点逐渐凸显，包括预期和非预期毒性导致的生活质量受损、沉重的经济负担等。创新药时代下，CML患者不再满足于仅生存期的改善，很多患者开始关注功能性治愈，即无治疗缓解（TFR）。但实现TFR并非一蹴而就，达到稳定的深层分子学反应（DMR）是实现TFR的前提条件。

基于此，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院黎纬明教授就如何更好实现TFR的话题发表真知灼见。

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医脉通：近年来，TFR跃升为CML患者新的长期治疗目标。医务工作者对TFR进行了许多探索，能否请您结合研究进展，谈谈TKI停药现状以及影响因素呢？

黎纬明教授 TKI作为里程碑式的靶向治疗药物，改变了CML的疾病进程。但随着TKI治疗时间的推进，药物引起的血液学及心血管毒性等不良反应逐渐显露，影响CML患者的生存质量，加之经济压力、妊娠等其他非药用原因使得患者停药需求变得迫切，故TFR成为CML患者追求的治疗目标。多项国际临床研究证实，部分患者停药后能够保持稳定的TFR，但在实际临床中，仅少部分患者达到。因此，需明确告知患者目前TFR率较低，避免未能达到TFR的患者心存顾虑。

基于TFR的可及性与安全性，如何让有需求的CML患者提高TFR率已经成为临床较为迫切的需求。已有多项研究对TFR的影响因素进行报道，包括分子学反应速度、DMR持续时间、用药时间、疾病分期、初诊时Sokal评分以及既往一线治疗中TKI耐药情况等1。目前广泛公认的影响因素是DMR的持续时间，它与TFR成功率呈正相关。研究表明，在停用TKI之前，DMR持续时间＞32.8个月的患者和持续时间≤32.8个月的患者的TFR失败率分别为35%和47%2。此外，目前的停药试验数据显示获得持续MR4.0/MR4.5以上分子学反应，并且持续超过2年是TFR的前提条件，仅仅获得CCyR或MMR的患者停药后均迅速分子学复发3。

医脉通：DMR是CML重要的治疗节点，部分患者实现DMR后可能会掉以轻心，发生分子学复发，以至于无法触及TFR。能否请您结合临床经验谈谈如何长期维持DMR呢？

黎纬明教授 获得持久的分子学反应是成功获得TFR的关键。多项研究均证实，DMR的持续时间越长，停药成功率越高。长期维持DMR需要综合考虑多个因素，包括医患沟通、治疗方案的选择、患者的个体化治疗、规律的高质量分子学监测、及早发现耐药或分子学复发、及时转换为二代TKI等。其中较为重要的是加强医患沟通，让患者充分认识到持续DMR的意义。目前认为，TKI治疗达到DMR至少2年尝试停药追求TFR的成功率提升3。故临床中医疗工作者需强调获得DMR之后仍需持续规范地用药，同时规范地监测高灵敏度的分子学反应，为CML患者建立分子学的安全监测模型，为其成功实现TFR提供可能。

医脉通：患者与医生共同以“TFR”为CML的治疗终极目标，变被动为主动，这样将会有更多的患者达到TFR“条件”，在临床实践中，您是如何与患者沟通TFR的，能否分享一下您中心的经验或一例成功实现TFR的案例？

黎纬明教授 当患者以TFR为治疗终极目标时，对患者实施规范化管理至关重要，包括规范用药和监测。规范用药强调规范、足量和按时服药；规范监测主要针对BCR-ABL基因。在达到DMR后，强调患者要使用更高灵敏度的检测方法来监测MR4.5的获得或者丧失。

以一例于2015年5月确诊为CML的患者为例，该患者在初始治疗中使用一代TKI伊马替尼3个月后未达到最佳治疗反应，后转换二代TKI尼洛替尼继续治疗。2020年，该患者达到DMR且获得了MR4.5，满足追求TFR的前提条件，此后，要求患者每三个月进行MR4.5监测。两年后，监测结果提示患者获得持续稳定的MR4.5，故于2022年尝试停药。停药至今，患者仍处于TFR的状态。总而言之，临床实际工作中，首先了解CML患者的需求并制定相应的目标，对于需要达到TFR的患者，应在沟通后规范化管理，关注药物疗效及高灵敏度指标变化，以便及时调整药物及治疗方案，帮助患者获得DMR，从而达到停药的门槛。

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黎纬明教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

主任医师、副教授、硕士生导师

中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员

中国医药教育协会转化医学专业委员会常务委员

湖北省抗癌协会血液肿瘤青年委员会副主任委员

湖北省医学生物免疫学会血液专委会慢粒分会主任委员

武汉市质控中心白血病工作组组长

湖北省科普作家协会医学科普创作专委会内科分会主任委员

湖北省医学生物免疫学会第二届理事会常务理事

湖北省医学生物免疫学会转化医学专委会常务委员

武汉市和睿慢粒患者帮扶中心医学理事长

出版国内第一本慢粒相关患教书籍：《和黎医生一起认识慢粒》

作为注册医师参与格列卫全球患者援助项目(GIPAP)等多项CML相关慈善计划。参与国内外多项慢粒相关临床研究及武汉协和医院国际标准化PCR检测实验室的建立

先后参与并承担了多项国家及省级科研课题，在《leukemia》、《Haematologica》、《cancer》等国内外专业期刊上发表论文50余篇。参与获得多项省部级科技进步奖。主编或参编多部学术著作

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