天冬酰胺酶来源于细菌，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）。天冬酰胺酶存在高致敏性和免疫原性。包括局部红疹和全身过敏反应在内的超敏反应是最常见的剂量限制性不良事件（AE），30%接受大肠杆菌衍生的L-天冬酰胺酶的患者会发生超敏反应。患者自身可产生针对L-天冬酰胺酶的抗体，导致其失活，这一现象被称为静默失活，可通过血清天冬酰胺酶活性（SAA）进行监测。

JZP458是一种源自新型荧光假单胞菌表达平台的重组欧文氏菌天冬酰胺酶，其与天然欧文氏菌衍生的天冬酰胺酶具有相同的氨基酸序列且体外活性相当，其与大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶制剂的免疫交叉反应性较小。AALL1931研究（NCT04145531）是一项与儿童肿瘤学小组合作开展的II/III期临床试验，探索了JZP458在ALL或LBL患者中的疗效及安全性。依据该试验的中期数据，JZP458于2021年6月获批于FDA，用于年龄≥1岁的ALL/LBL患者的治疗。AALL1931研究团队更新了该试验A部分的疗效和安全性数据，该部分探索了肌内给药在对大肠杆菌衍生天冬酰胺酶产生超敏反应或静默失活的ALL/LBL患者中的可行性。

研究方法

AALL1931研究是一项多中心、关键、开放标签、剂量确认、药代动力学探索、II/III期临床试验。该试验的A和B部分分别探索了JZP458肌内注射和静脉注射的可行性，B部分试验尚在进行中。根据I期的研究数据，JZP458肌内注射的起始剂量为每周一、周三和周五25mg/m²（队列1a）；研究数据审查委员会（SDRC）对队列1a最低血清天冬酰胺酶活性（NSAA）和安全数据进行审查后，队列1b的JZP458剂量为每周一、周三和周五37.5mg/m²。依据基于队列1a和1b数据建立的初步人群药代动力学模型，JZP458每周一、周三和周五的剂量分别为25、25和50mg/m²，可使患者的72小时NSAA水平≥0.1IU/mL；队列1c评估了该方案的疗效。AALL1931试验的主要疗效终点是第一个疗程内72小时NSAA水平≥0.1IU/mL的患者比例，关键次要终点是第一个疗程内48小时NSAA水平≥0.1IU/mL的患者比例。

研究结果

患者基线特征

AALL1931试验A部分共纳入了167例ALL/LBL患者，其中队列1a为33例，队列1b为83例；队列1c为51例。分析截止时，27例（16%）患者仍在接受JZP458治疗，104例（62%）已完成治疗，36例（22%）中止治疗。队列1a、1b和1c的中位JZP458计划疗程数均为5；数据截止时，队列1a、1b和1c的中位JZP458疗程数分别为5、5和4。所有ALL/LBL患者入组时的中位年龄为10（1-25）岁，其中87%患者的年龄小于18岁，具体基线特征如表1所示。

表1 所有患者的基线特征

640 (3).png

有效性分析结果

在JZP458给药第一个疗程后，72小时达到NSAA水平≥0.1IU/mL的患者比例在队列1a、1b和1c中分别为64%（95%CI，47%-82%）、91%（95%CI，84%-97%）和90%（95%CI，81%-98%）；48小时达到NSAA水平≥0.1IU/mL的患者比例在三个队列中均大于95%。72小时的平均NSAA水平在队列1a、1b和1c中分别为0.16（0.09-0.23）、0.33（0.17-0.41）和0.47（0.17-0.59）IU/mL；48小时的平均NSAA水平在队列1a、1b和1c中分别为0.45（0.27-0.65）、0.88（0.47-1.09）和0.66（0.33-0.89）IU/mL。三个队列在第一个疗程后的NSAA水平结果如图1所示。

640 (4).png

图1 三个队列首个疗程后的NSAA水平

安全性分析结果

124例（74.3%）患者出现了治疗相关AE，86例（51.5%）出现3/4级治疗相关AE。最常见的非血液学3/4级治疗相关AE是发热性中性粒细胞减少症（9.0%）、丙氨酸转氨酶升高（7.8%）和恶心（5.4%）。共有21例（12.6%）患者因治疗相关AE停用JZP458，具体为胰腺炎（6.0%）、过敏反应（5.4%）、谷丙转氨酶升高（0.6%）和高氨血症（0.6%）。导致死亡的AE为败血症（队列1a，n=1）、吸入性肺炎（队列1b，n=1）和多器官衰竭（队列1b，n=1），但均与JZP458治疗无关。

研究结论

该研究表明JZP458以25/25/50mg/m²（每周一/周三/周五）的给药方案在ALL/LBL患者中是有效且可耐受的，大多数患者的48和72小时NSAA水平均可达到≥0.1IU/mL；JZP458的安全性与天冬酰胺酶其他产品一致，该试验中无特殊不良事件的报道。

参考文献：Maese L, Loh ML, Choi MR, et al. Recombinant Erwinia asparaginase (JZP458) in acute lymphoblastic leukemia: results from the phase 2/3 AALL1931 study. Blood. 2023 Feb 16;141(7):704-712. doi: 10.1182/blood.2022016923.