第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣迭戈召开，会上发布了两项国际Castleman病协作网络David C. Fajgenbaum教授等开展的研究，一项特发性多中心型Castleman病（iMCD）迄今最大规模真实世界患者队列分析（编号907）¹和一项在ACCELERATE儿童iMCD的研究（编号4415）²。两项研究评估了司妥昔单抗在iMCD的应用趋势及疗效，我们特邀北京协和医院李剑教授对研究进行精彩解读和点评。

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Oral #907

司妥昔单抗治疗iMCD的迄今最大规模真实世界患者队列分析

研究背景

iMCD是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病，治疗方案有限，预后较差。司妥昔单抗目前仍是美国FDA唯一批准用于该疾病的药物，但其在临床试验之外的应用和相关结局尚待研究。此外，由于iMCD的发病率低、临床经验不足等原因，构建一个足够大的iMCD患者队列来更好地了解司妥昔单抗在真实世界中的应用情况是一项挑战。因此，研究者建立了一个基于自然语言处理的机器学习模型，从全美国的电子健康记录(EHR)衍生数据库-Flatiron Health数据库中筛选出iMCD患者，并对其临床特征、治疗趋势和真实世界的总生存期(rwOS)进行了描述。

研究方法

从Flatiron Health数据库的350多万名患者中，纳入了2011年1月1日-2023年4月30日有就诊记录的iMCD患者，并通过50份病例人工提取验证了该模型筛选的精确度。

通过描述性统计汇总了患者特征和治疗趋势。一线iMCD治疗方案分为三组：司妥昔单抗为基础的方案、利妥昔单抗为基础的方案和化疗为基础的方案。采用Kaplan-Meier算法估算了整体iMCD队列、一线应用司妥昔单抗、不含司妥昔单抗方案治疗的患者的5年rwOS率。

研究结果

研究共筛选出267例iMCD患者，55%为男性，确诊时的中位年龄为52岁。在有治疗证据的患者中，与司妥昔单抗在美国上市后至国际iMCD治疗指南发布前（2014-2018年）相比，指南发布后（2019-2023年），初治采用司妥昔单抗为基础方案的患者从35%增加到46%，而初治采用利妥昔单抗为基础方案的患者从46%下降到35%；化疗为基础方案的使用率从2014年之前的41%下降到2014年之后的19%。此外，在2014年之后确诊且有治疗证据的患者中，51%（77/151）接受了司妥昔单抗治疗。

整个iMCD队列未经调整的5年rwOS率为84% [95% CI：78-90%]；接受一线司妥昔单抗治疗的患者，未经调整的5年rwOS为86% [95% CI：78%-96%]，而对于接受非司妥昔单抗一线治疗的患者，未经调整的5年rwOS为81% [95% CI：72%-90%]。

研究结论

通过机器学习筛选，本研究对真实世界中的iMCD患者进行了至今为止最大规模的分析。尽管随时间推移，司妥昔单抗在一线的应用患者人数不断增加，但在有治疗证据的患者中，只有一半接受过司妥昔单抗治疗。未来应继续探索患者不良预后的因素以及未接受司妥昔单抗治疗的原因。

Poster #4415

儿童iMCD患者的临床特征和疗效

尽管iMCD儿童患者疾病负担很重，但针对儿童iMCD患者的研究十分有限，此前并不清楚司妥昔单抗在成人患者的研究证据能否适用于儿童。一项研究纳入了全球注册登记研究ACCELERATE中的19例18岁以下iMCD患者，平均年龄13.6岁（最小的2岁），84%的患者伴随严重的TAFRO综合征（血小板减少、全身水肿、发热、骨髓纤维化、器官肿大）。9例患者接受了含司妥昔单抗的治疗。在6例司妥昔单抗±糖皮质激素的患者中，5例获得缓解。在这项研究中，司妥昔单抗±糖皮质激素的缓解率很高，初步支持其在儿科iMCD中的应用。未来需要进一步研究司妥昔单抗在更大的儿童患者队列中的有效性以及其他治疗方法，以优化儿童患者的治疗。

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李剑教授点评

iMCD是一种可危及生命的血液系统罕见病，由于患者罕见且分散、难以开展大型临床研究。本次ASH发布的这项基于机器学习模型的研究，探索了一项新的大规模队列建立的方法，一定程度上降低了人工筛选病例的复杂性。研究显示随着司妥昔单抗的获批和国际循证共识指南的发布³，应用司妥昔单抗的患者逐渐增加，一线使用司妥昔单抗为患者带来了更好的生存预后。这次ASH另一项关于儿童iMCD患者的研究也初步提示了司妥昔单抗对于儿童患者的治疗价值。

此前发表在Lancet Oncology的司妥昔单抗关键临床试验，是迄今全球Castleman病领域唯一的RCT研究，证实了司妥昔单抗治疗iMCD的有效性和安全性⁴；且治疗有效者长期司妥昔单抗维持后，6年疾病控制率高达97%，生存率100%⁵。基于司妥昔单抗的临床研究证据，目前已被多个国内外共识指南推荐用于iMCD治疗，也是在我国大陆及港台地区、美国、欧盟等唯一批准用于iMCD的治疗药物。相信随着司妥昔单抗被正式纳入国家医保，将为更多的中国Castleman病（铃铛病）患者带来希望。此研究模型在一定程度上为iMCD真实世界研究证据“添砖加瓦”，中国Castleman病协作组也将开展更多iMCD相关研究，为改善患者预后提供参考。

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李剑教授

北京协和医院血液内科主任, 主任医师, 博士生导师

中华医学会血液学分会委员

北京医师协会血液科医师分会副会长

北京医学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会罕见病学组副组长

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中华血液学杂志编委