编辑：Yuna

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全球每年约60%的非小细胞肺癌（NSCLC）病例发生在亚洲，亚洲患者的基线特征、肿瘤分子特征和治疗与西方国家有较大差异。近日，亚洲专家共识小组在JTO杂志发表了亚洲转移性和非转移性NSCLC患者生物标志物检测共识建议。医脉通特整理如下，以飨读者。

非转移性NSCLC生物标志物检测推荐建议（图1 和 2）

非转移性可切除 NSCLC

腺癌

IA期患者：不推荐将EGFR突变和PD-L1检测作为常规检测。IA期以上患者：诊断时通过聚合酶链式反应（PCR）评估EGFR突变状态。如果肿瘤为EGFR突变阳性或PD-L1>1%，遵循当地治疗建议（图1）。

鳞状细胞癌

对于IA-IIIA期患者，不建议将EGFR突变检测作为常规检测；对于IA期患者，不推荐进行PD-L1检测。

非转移性不可切除 NSCLC

如果患者适合根治性放化疗，则考虑评估PD-L1表达状态（不论组织学类型）和 EGFR突变状态（仅限腺癌），并遵循当地治疗建议（图2）。如果患者不适合根治性放化疗，则应遵循转移性疾病的检测建议。

在未切除肿瘤的情况下，诊断时生物标志物的评估应使用组织活检。

切除肿瘤检测结果的周转时间约为3周（可接受），由于治疗的紧迫性，≤2周周转时间为可切除患者的首选。

图1 非转移可切除肺癌生物标志物的检测

图2 非转移不可切除肺癌生物标志物的检测

转移性NSCLC生物标志物检测推荐建议

初始治疗前的生物标志物检测建议（图 3）

所有肺腺癌患者都应同时检测 PD-L1表达状态和EGFR、ALK、ROS1驱动基因突变。考虑因素：临床医生应尽可能地等待一线治疗之前的生物标志物检测结果。治疗决策不应仅基于PD-L1检测结果。在可用的情况下，肿瘤组织应用于基因组的检测。如果肿瘤组织不可用，或重新活检不切实际，应考虑ctDNA检测。推荐的检测方法：使用PCR检测EGFR、使用免疫组织化学法（IHC）检测ALK重排、使用荧光原位杂交（ISH）法或IHC法检测ROS1 重排。当需要检测更广范围的突变时，应考虑其他方法例如第二代测序（NGS）之类的方法。EGFR突变的检测应评估所有常见和不常见的驱动突变，包括20外显子插入突变。仅进行PCR检测可能会遗漏一些致病性突变。因此，应考虑NGS。如果有靶向疗法可用，初始治疗前应检测所有相关的潜在突变（除EGFR突变、ALK和 ROS1重排之外，还应检测BRAF V600E、MET 14外显子跳跃突变、KRAS和ERBB2突变、RET和NTRK 重排）。考虑因素：如果要检测多个基因突变，应考虑panel检测而不是单个生物标志物的顺序检测。获得检测结果的首选周转时间为≤ 2周。不推荐肿瘤突变负荷（TMB）和高度微卫星不稳定性作为常规检测。

对于转移性腺癌，若初始检测时未检测到有用的生物标志物信息（图 3）

在初始检测后未发现驱动突变（组织或血浆的单基因分析），应后续进行基因组生物标志物的检测。考虑因素1：若初次检测是基于NGS panel（组织或血浆），则后续不推荐NGS panel。考虑因素2：后续检测时，基于NGS panel（组织或血浆）的检测是首选。临床实践中，当不需要立即治疗时，应根据当地治疗建议，初始治疗前应等待后续检测结果，这种情况下检测结果的周转时间应尽量缩短（≤2周）。临床实践中，当需要立即治疗时，应遵循驱动基因阴性转移性NSCLC当地的治疗指南。

转移性鳞状细胞癌患者的初始检测建议：

应检测所有患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。在从不吸烟或轻度吸烟或基于临床诊断的患者中应检测EGFR突变状态。应考虑检测MET 14 外显子跳跃突变（强烈推荐，若存在肉瘤样组织学）。不推荐其他生物标志物的检测。考虑因素：如果临床怀疑腺鳞癌或是具有腺癌成分的鳞癌，例如周围型肺的鳞状细胞癌或发生在非吸烟者中的鳞状细胞癌，应遵循腺癌的检测方案。进行EGFR突变检测时，应评估所有常见和不常见的驱动突变，包括20 外显子插入突变。若组织可用情况下，肿瘤组织应用于基因组的检测。若肿瘤组织不可用或重新活检不切实际，应考虑 ctDNA 检测。获得检测结果的首选周转时间为≤2周。

对于鳞状细胞癌，若初始检测时未检测到有用的生物标志物信息，则：

若鳞状细胞癌患者初始基因组检测未检测到驱动突变，则不推荐后续检测。

图3 转移性腺癌患者的生物标志物检测

疾病进展时生物标志物的检测建议（图 4）：

第一代/第二代 EGFR TKI疾病进展（PD）后：应检测 ctDNA或重新获取肿瘤组织（若可行）的EGFR T790M突变。如果在ctDNA中未检测到可用的生物标志物，应进行组织活检，并检测组织中的EGFR T790M突变并评估组织学类型。第三代 EGFR TKI PD后：应考虑ctDNA 或重新获取组织的NGS panel检测，如果可行。如果在ctDNA中未检测到可用的生物标志物，则应进行组织活检，并评估组织学类型。其他（非免疫检查点抑制剂）靶向治疗PD后：新获得可用突变的情况不常见。如果资源不受限制，应考虑ctDNA 或重新获取肿瘤组织的NGS panel检测，如果可行。对于免疫检查点抑制剂（ICI）和/或化疗PD（无靶向治疗史）后：a）如果既往已进行了完整的生物标志物检测，但没有发现可用的驱动基因突变：无需额外进行生物标志物的检测。b）如果既往已进行了生物标志物检测，并且有可用的驱动基因突变：需额外进行生物标志物的检测。c）如果既往进行了不完整的生物标志物检测或未检测过：应进行ctDNA或肿瘤组织（留存组织或重新获取组织）的综合NGS panel检测。获得检测结果的首选周转时间为≤ 2 周。

图4 疾病进展时生物标志物的检测

结语

本共识旨在为亚洲地区的临床医生提供实用的生物标志物检测方法，助力临床医生做出明智的治疗决策并期望能最终改善患者预后。临床中，也应考虑患者的具体情况，包括病史、合并症、治疗和检测的可及性等。本共识的局限性在于生物标志物检测及治疗和诊断领域研究正快速发展，因此，建议关注关于最佳诊断的最新进展和文献。

参考文献：Mitsudomi T, Tan D, Yang JC-H, Ahn M-J, Batra U, Cho B-C, Cornelio G, Lim T, Mok T, Prabhash K, Reungwetwattana T, Ren S-X, Singh N, Toyooka S, Wu Y-L, Yang P-C, Yatabe Y, Expert consensus recommendations on biomarker testing in metastatic and non-metastatic non-small cell lung cancer in Asia, Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/ j.jtho.2022.10.021