乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。欧美国家乳腺癌发病的中位年龄为63-64岁，而我国女性乳腺癌发病的中位年龄为48-50岁。中国年轻乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中所占比例较高，在临床、病理和遗传方面具有特殊性。研究显示，年轻乳腺癌患者诊断时往往临床分期较晚，复发转移和死亡风险更高，临床预后更差，因此更应受到关注。近日，Breast Cancer Res杂志发表了一项研究，分析了法国年轻女性乳腺癌发病率的演变过程，可能会给我们带来启示。

研究背景：

在法国，乳腺癌约占所有女性癌症的33%，2018 年新增病例约 59,000 例，是女性癌症死亡的主要原因。《年轻女性乳腺癌国际共识指南》定义发病年龄<40岁的乳腺癌患者为年轻乳腺癌。在法国，年轻乳腺癌约占乳腺癌病例的5%。除了具有高遗传风险的个体外，我们对年轻乳腺癌仍然知之甚少。年轻乳腺癌患者诊断时往往临床分期较晚，雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的三阴性乳腺癌以及HER2阳性型乳腺癌的比例更高，更具侵袭性。该研究研究旨在根据法国伊泽尔省登记处的数据，评估 1990 年至 2018 年年轻乳腺癌中不同亚型的发病率和生存率，以提高人们对年轻乳腺癌的认识，便于采取预防措施。

研究方法：

研究纳入了 1990 年 1 月至 2018 年 12 月期间伊泽尔省患有浸润性乳腺癌的女性。计算了四个年龄组（< 40 岁、40-49 岁、50-74 岁、≥ 75 岁）患者的标准化发病率。对两个时期（1990-1999 年和 2000-2008 年）每个年龄组的 10 年相对生存率进行了评估。从 2011 年到 2013 年，研究者按肿瘤亚型（三阴性乳腺癌、Luminal型乳腺癌、HER2阳性乳腺癌）分析了每个年龄组的发病率和 5 年相对生存率。

研究结果：

➤发病率

研究共纳入了23703例浸润性乳腺癌病例，其中1343例诊断时年龄< 40 岁。从1990年到2018年，所有年龄组的浸润性乳腺癌发病率年平均变化百分比（AAPC）为+0.8%（95% CI 0.7；1）。对于 50-74 岁人群，通过筛查，浸润性乳腺癌发病率AAPC为+0.7%（95% CI 0.4；0.9）； < 40岁人群浸润性乳腺癌发病率AAPC为+2.1% (95% CI 1.3; 2.8)，与其他年龄组相比，发病率增幅最高。

图1 1990 年至 2018 年按诊断年龄划分的浸润性乳腺癌平均年变化百分比

图2 1990 年至 2018 年 40 岁以下女性浸润性乳腺癌发病率

从 2011 年到 2018 年，所有年龄组的发病率增加了0.6%（95% CI 0.4；1.6），但结果无统计学意义。在 < 40 岁人群中，35-39 岁的病例所占比例最大（发病率为每100,000 例 81.3 例或 60% 的病例），发病率AAPC为+2.1%（95% CI 2.1；6.2). 对于40-49岁年龄组，发病率AAPC为+ 1.6%（95% CI 1.4；3.2）。

关于 2011 年至 2018 年的肿瘤亚型，所有年龄组中，三阴性乳腺癌占8.4%，HER2 阳性乳腺癌占14.3% ， luminal型乳腺癌占74.8%。而年轻乳腺癌中，三阴性乳腺癌占18.3%，HER2阳性乳腺癌占25.8%，luminal型乳腺癌占54%。

所有年龄组三阴性乳腺癌患者的 AAPC 为 -0.8% (95% CI 4.2; 2.6)，年轻乳腺癌和75 岁以上人群三阴性乳腺癌的发病率有所增加，AAPC分别为+ 1.4%（95% CI 8.2；11）和+ 4%（95 % CI 5.1; 13.2），但结果无统计学意义。

图3 2011 年至 2018 年根据年龄和肿瘤亚型的平均年度变化百分比 (95%CI )

除 75 岁以上人群外，所有年龄组的 luminal型乳腺癌发病率似乎都略有下降。

对于HER2阳性乳腺癌，所有年龄组的发病率均呈现有统计学意义的逐年增加6%，在40-49岁人群中逐年增加7.4%，在75岁以上人群中逐年增加12.7%。在年轻乳腺癌人群中，发病率逐年增加6.8%，但结果无统计学意义。

➤生存率

从1990年到1999年，年轻乳腺癌人群的10年相对生存率为74.6%（95%CI 69.6；78.9），而50–74岁人群的10年相对生存率为79.4%（95%CI 77.7；81.0）。从2000年到2008年，年轻乳腺癌人群的10年相对生存率为78.3%（95%CI 73.7；82.1）， 50–74岁人群的10年相对生存率为88.3%（95%CI 87.1；89.4）。从1990年到1999年和2000年，75岁以上人群的 10年相对生存率最低，1990年-1999年为67%(95%CI 62.2;72.4)，2000-2008年为 71,5%(95%CI 67.,1;73.4)。

图4 根据年龄诊断浸润性乳腺癌的相对存活率

2011年至2013年期间，与其他年龄组相比，年轻乳腺癌人群中三阴性乳腺癌 (86.9%,95%CI 75.6;93.1)和luminal型乳腺癌 (97%,95%CI 94.7;98.3)的5年相对生存率略低，75岁以上人群除外。与50-74岁人群相比，年轻乳腺癌人群中HER2阳性乳腺癌的5年相对生存率更高（99.6%，95%CI 94.7；99.9）。

图5 2011 年至 2013 年根据年龄和肿瘤亚型的非转移性乳腺癌 5 年相对生存率（95%CI）

讨论

该研究显示，所有年龄组的浸润性乳腺癌发病率发病率均有所增加，但年轻乳腺癌的发病率增幅最大。筛查的推行会导致乳腺癌发病率增加，法国乳腺癌筛查计划自1994年开展，到2004年已在全国开展，但也仅建议50-74岁或有家族病史或具有BRCA基因突变等高风险因素因素的女性参加筛查。另一个原因可能是乳腺癌的危险因素发生了改变，女性吸烟率的增加可能是导致乳腺癌发病率增加可能原因之一，此外，年轻女性BMI升高与乳腺癌风险降低有关，体育锻炼也与降低任何年龄乳腺癌风险有关。

年轻乳腺癌患者更具有遗传倾向，可能对局部和全身治疗决策产生影响。乳腺癌易感基因 BRCA1 和 BRAC2 早为人所知，在英国 POSH 研究中，约 12% 的 41 岁以下女性具有 BRCA 突变。其他常见易感基因包括 PALB2、ATM、TP53、CDH1 和PTEN等。

年轻乳腺癌患者的相对生存率低于 50-74 岁人群，可能是原因是年轻乳腺癌中三阴性乳腺癌的比例更高，更具侵袭性。并且年轻乳腺癌中 luminal 亚型的生存率更差，年轻乳腺癌患者辅助内分泌治疗的依从性较差，且疗效有限。

然而，随着时间的推移，年轻乳腺癌相对存活率越来越好。研究显示年轻乳腺癌10 年净生存率从 1990 年的 72% 增加到 2010 年的 85% 。这一改善可能得益于乳腺癌治疗技术的进步。提高对早期检测的认识也是提高年轻乳腺癌生存率的一个原因。

年轻乳腺癌仍然是一种罕见病，筛查对年轻乳腺癌死亡率的影响尚未得到证实。因此，不建议对这个年龄段人群进行乳腺癌筛查。然而，是否应该重新定义筛查年龄目前正在引起关注，美国最新建议女性45岁开始进行筛查，因为45-49岁年龄组与50-54岁年龄组在5年乳腺癌绝对风险、发病比例以及按诊断年龄划分的死亡分布方面非常相似。

研究结论

该研究结果表明，在过去三十年，乳腺癌发病率有所增加，尤其是年轻女性乳腺癌发病率增加更为明显，有必要加强对已知可改变乳腺癌风险因素的认识，并寻找其他潜在风险因素，例如环境暴露。在乳腺癌早期诊断方面仍需努力，个性化筛查策略也需进一步研究。同时，新疗法为乳腺癌生存率不断提高带来了新的希望。

参考文献：

1. Yanis Hassaine,et al.Evolution of breast cancer incidence in young women in a French registry from 1990 to 2018: Towards a change in screening strategy?Breast Cancer Res. 2022 Dec 5;24(1):87.doi: 10.1186/s13058-022-01581-5.