译者：廖占林福建省南平市第一医院

引言：2022年9月19日至23日，国际内分泌领域的重磅会议「2022年欧洲糖尿病研究协会年会」于瑞典斯德哥尔摩以“线上+线下”的形式举行。会上有学者分享了题为《1型糖尿病的血清C肽的遗传性研究》的研究报告。

1型糖尿病遗传风险与C肽的相关性

1型糖尿病血清C肽遗传概率为26%，既往2个独立的1型糖尿病C肽全基因组关联分析（GWAS）研究确定了人类白细胞抗原（HLA）区域及胰岛素（INS）基因区域的多个位点和1号染色体上的1个位点。尽管发现这些位点中的一部分与1型糖尿病这些位点重合，但另一部分是独立的，而这些识别的位点仅占C肽基因变异的一小部分。因此，为了提高统计能力和发现新位点，进行了一项大规模C肽GWAS-meta分析，并纳入了先前的2项GWAS研究。本研究分析了HLA区域的1型糖尿病遗传风险（GRS）评分与C肽的相关性。

该研究纳入了4项研究共计7248例非欧洲裔1型糖尿病患者，包括SDRNT1BIO研究（样本量4824例，随机C肽水平）、DCCT（样本量1304例，空腹C肽水平）研究、CACT1研究（样本量529，空腹C肽水平）、WESDR研究（样本量591，随机C肽水平）。GWAS中基因分型由Illumina基因芯片完成；非基因型变异是由迄今为止最大参考模板TOPMed平台完成，该平台较以前参考模板引入更小频率基因变异且有更好分析能力。SDRNT1BIO研究和DCCT研究中均显示了其可以分析频率＞0.01的小等位基因的单核苷酸多态性（SNPs）和高归因分析能力（INFO＞0.80），上述两项研究被纳入了该项样本量达8150645例的GWAS-meta分析研究。用密歇根估算服务器中的多种族HLA参考模板来评估HLA区域的经典HLA等位基因、氨基酸序列和额外发现的SNPs位点。通过校正一些协变量（性别、确诊年龄、病程）后进行C肽多元线性回归来评估该研究的效应量和标准误。该GWAS-meta分析是利用METALv1.5工具的标准误倒数来加权效应量。该研究检测了HLA区域中1型糖尿病GRS评分与C肽水平的相关性。共同分析1型糖尿病HLA区域的GRS评分并用来区分DR-DQ和非DR-DQ单倍体。非DR-DQ单倍体被分为经典1型、DPB1型和没有位于经典HLA位点但调节了HLA-II型基因表达的位于DRB1和DQA1间的间区基因。

1型糖尿病HLA区域变异性与C肽水平相关，而DR-DQGRS评分则相反

该研究确定了HLA区域的相关位点，包括rs9271349基因（A/G，Chr6:32616053）（β（SE）=0.57（0.08），p=1.62E-12）。

在HLA归因中，DRB1*06:02（β（SE）=0.90（0.11），p=1.18E-16）基因和

DRB1*15:01基因（β（SE）=0.70（0.10），p=1.68E-12）是相关的。HLA-DRB1、HLA-DQB1和HLA-A的5种氨基酸变化达到了全基因组显著性阈值。

在这四项研究里，DR-DQGRS评分并不与C肽水平相关，而非DR-DQGRS评分与低C肽水平相关，SDRNT1BIO（β=-0.17，p=2.00E-8），DCCT（β=-0.06，p=0.045），CACTI（β=-0.08，p=0.015）和WESDR（β=-0.10，p=6.44E-4）。最主要来自于HLAI类基因（A*2402、B*3906、A*2902）和间区基因（rs9271346、rs116522341、rs1281934）。

HLA-A*2402、HLA-B*3906和基因间区GRS评分s是与低C肽水平相关，而HLA-A*2902GRS评分与高C肽水平相关。

结论

就与C肽水平相关性来说，1型糖尿病HLA区域变异性与之有相关性，1型糖尿病DR-DQGRS评分并不与C肽水平相关，这可能为最终揭示保持β细胞功能的机制提供方向，为保护β细胞功能提供可能性。

译者介绍

廖占林

医学硕士

目前主持福建省科学自然基金一项

擅长糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病的诊治。