前言

随着肝癌治疗领域的蓬勃发展，中晚期肝癌治疗已由既往的“单打独斗”转变为“联合作战”模式，靶向治疗与免疫治疗联合、介入治疗与系统治疗联合等探索层出不穷。其中，海军军医大学第三附属医院程树群教授团队领衔的多项研究成果于今年发表在国际期刊上^1,2，并受到学界广泛关注。对此，医脉通特邀程树群教授接受采访，解读相关研究，并就介入联合系统治疗应用前景分享真知灼见。

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肝癌系统治疗“羽翼渐丰”，携手介入治疗“蓄势高飞”

肝癌是全球第六大原发性癌症，也是世界癌症相关死亡的第四大原因，其恶性程度高，以肝细胞癌为主，大部分患者在首诊时处于中晚期阶段，预后差，5年生存率低，严重威胁我国人民生命健康。程树群教授介绍，原发性肝癌是一种全身性疾病的局部表现。由于肝癌患者可能合并有活动性肝炎，还可能引起全身免疫系统改变，因此被认为是一种全身性疾病；众所周知，原发性肝癌起源于肝脏细胞，所以也被认为是一种局部疾病。从以上角度出发，对于原发性肝癌的治疗，全身系统治疗与局部治疗联合应用或是更为科学、有效的治疗策略，并有望给患者带来更多获益。那么，如何更好地将全身系统治疗与局部治疗联合，是患者、家属、以及临床医生共同关注的话题。

近年来，肝癌领域的新药、新疗法层出不穷，尤其是以靶向治疗和免疫治疗为代表的系统治疗迅猛发展，开启了肝癌治疗的新时代。程树群教授指出，靶向治疗和免疫治疗的快速发展，突破了传统局部治疗的局限性，并在中晚期肝癌治疗中发挥重要作用。而靶免治疗与局部治疗的“强强携手”，更是取得不俗成绩，为众多肝癌患者“开启重生大门，铺就生命之路”。

TACE联合靶免治疗不断求索，肝癌治疗领域再添新证

BCLC分期系统在1999年提出，它包括肿瘤负担、肝功能和患者体力状态的评估，并很快成为了肝癌领域备受认可的分期系统。其中，BCLC B 期占20%-30%¹。这部分患者多数为超up-to-seven标准、较为难治的人群，采用既往单纯的系统治疗或单纯介入治疗往往无法满足临床需求，且多次反复的介入治疗还会影响患者的肝功能，亟待更优的治疗方案来提高患者的有效率。

2023年4月，程树群教授团队领衔的“TACE联合T+A治疗‘up-to-seven’标准中晚期肝癌患者的早期经验: 一项多中心单臂研究”在线发表¹。程树群教授介绍，该研究纳入BCLC B期、不适合手术治疗的21例多发肝癌患者，首先接受TACE治疗（按需），随后启动“T+A”方案（阿替利珠单抗注射液固定剂量1200mg，贝伐珠单抗15mg/kg，21天/次）。主要终点为客观缓解率（ORR）（RECIST 1.1）；次要终点为总生存期（OS），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）及安全性。结果显示，中位随访时间11.7个月，接受TACE联合“T+A”方案患者的最佳整体应答（mRECIST）的ORR达61.9%，DCR 100%；最佳整体应答（RECIST v1.1）的ORR达42.9%，DCR 100%；中位PFS和中位OS尚未达到。

表1 TACE联合“T+A”方案的疗效结果汇总

图1 TACE联合“T+A”方案的客观缓解特征（a）根据RECIST1.1评估，原发肿瘤自基线缩小的最大百分比变化；（b）根据mRECIST评估，原发肿瘤自基线缩小的最大百分比变化；（c）治疗过程

TACE联合靶免治疗，可以为中晚期肝癌患者带来“1+1+1＞3”的疗效。程树群教授补充道，在患者接受TACE联合“T+A”方案的过程中，随着介入治疗次数的减少，其对患者肝功能的影响也逐渐减轻，这一组合方案既可以控制疾病进展，获得较高的有效率，同时还有助于患者肝功能的维持。研究中，部分患者接受治疗后肿瘤消失，且生活质量也较好。TACE联合靶免方案是超up-to-seven标准BCLC B期肝癌患者的一种有前景的治疗选择。

除了上述研究外，程树群教授团队还开展了“TACE联合T+A治疗不可切除肝细胞癌: 一项单臂II期试验”。该研究为一项开放标签、单臂II期临床试验，旨在探索TACE联合“T+A”方案治疗BCLC B期HCC患者的疗效和安全性²。目前，该研究正在开展中，期待未来能够开展更多的3期临床研究，为中国乃至全球肝癌患者的治疗提供重要参考。

联合探索方兴未艾，为肝癌患者的全程管理“再添助力”

局部治疗与系统治疗选择日渐丰富，对于无法手术、腔静脉无癌栓、多发肿瘤、超“up-to-seven”标准的难治性中晚期肝癌患者，局部联合靶免治疗可能是较好的治疗选择，如何筛选出优势人群值得探索。程树群教授还指出，肿瘤生物标记物的开发和液体活检技术的发展有效提高了HCC的诊断效率，这些新技术、新手段的持续探索，也具有重要价值。此外，TACE联合靶免方案治疗后，如何根据疗效评估结果来进行下一步治疗策略的制定，针对接受TACE联合靶免治疗的这类患者，如何进行长期管理，均是值得思考的问题。程树群教授举例，在TACE联合靶免方案治疗后，如果出现完全缓解（CR），通常建议继续观察，并在靶免治疗的3-4月后评估患者的疾病是否稳定，而对于靶免治疗后，是否需要进行转化治疗，目前临床上仍存在争议；如果患者出现部分缓解（PR），此时可能尚未将肿瘤彻底杀灭，建议进行根治性手术，或者进行微波、消融、放疗等，从而彻底杀灭肿瘤。

程树群教授还强调，对于肝癌患者，必须统筹兼顾、全程管理。全程管理是从长期、发展、系统性的角度管理疾病，以肝癌的规范化诊断与治疗为基础，强调多学科共同协助，制订个体化治疗方案，并贯穿患者诊断、治疗、评估及随访全过程，以期患者在生存及生命质量中获益最大化。此外，诸多临床实践热点问题，如治疗方案的不断优化、不良反应监测及管理，耐药后的治疗策略制定以及保肝治疗等，也有待继续深入探讨。

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