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新型药物venetoclax，一种口服BCL2抑制剂，已被批准单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）（r/r CLL）。单药治疗时，20%的患者达到完全缓解（CR）。最近，一项小型非随机性研究表明，venetoclax联合利妥昔单抗这一无化疗联合方案治疗这类患者，疗效史无前例。

在这项小型非随机试验中，venetoclax联合利妥昔单抗治疗CLL患者，CR为50%，，并且有部分患者停止该联合方案治疗后仍维持了响应，该研究结果近日发表于Lancet Oncology上。

Venetoclax联合利妥昔单抗使86%的患者产生响应，有51%的患者达到完全缓解，并且有相当数量的响应者骨髓最小残留病变达到阴性，有些患者能够中断治疗，并且停药后仍能维持响应。

研究人员表示，这项研究的结果表明，该新型方案可使CLL患者在一定时间内产生深反应，进而减小了长期治疗带来的医疗费用负担。另外，该研究的通信作者John F. Seymou教授表示，venetoclax和利妥昔单抗这两种药物均能以最佳剂量治疗CLL患者。

‍‍研究细节‍‍

研究人员纳入49例r/r CLL或小淋巴细胞白血病患者，其中41例被分配至5组剂量递增队列，8例被分配至1组剂量为每日400 mg的剂量扩展队列。先前接受过异基因或自体干细胞移植的患者以及3年内发生不受控制的自身免疫性血细胞减少或其他恶性肿瘤的患者，均被排除在外。

Venetoclax给药方案：每天一次，每周递增剂量，直至200~600 mg为止。第一组的起始剂量为50 mg，但因随后发生肿瘤溶解综合征1例，随后小组中的剂量降至20 mg。

利妥昔单抗给药方案：所有患者在达到venetoclax靶剂量的1周后开始接受利妥昔单抗，同时也给予venetoclax治疗。分6剂每月给予利妥昔单抗治疗（初始剂量375 mg/m²，随后为500 mg/m²）。

患者完成联合治疗后继续接受了 venetoclax单药治疗，直至产生不可耐受的毒性或疾病进展或患者在30周时符合完全缓解标准。

安全性分析

该研究的主要终点是安全性。3例患者在开始利妥昔单抗治疗前中止了研究。

最常见的1/2级不良反应有腹泻、恶心和上呼吸道感染；3/4级不良反应主要是外周血细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、发热性中性粒细胞减少和白细胞减少；最常见的严重不良反应有中性粒细胞减少、腹泻、恶心和上呼吸道感染。53%的患者接受了感染预防治疗，16%的患者发生了3级感染，5名患者发生了肿瘤溶解综合征。

研究人员表示，该联合方案诱发的肿瘤溶解综合征与venetoclax单药方案无差异；venetoclax 是一种强效药，稍不注意很有可能导致机体损伤，因此在应用时，需采用一些预防性措施如给予恰当的水化和还原剂，同时监测24h患者病情及血液生化指标也非常关键。

有效性分析

49例患者中，42例（86%）患者治疗有效，其中25例（51%）达到完全缓解（伴或不伴骨髓缓解）。患者对所有靶剂量的venetoclax均可产生响应。至首次应答的中位时间为2.9个月；中位时间 9.2个月后可观察到完全缓解。

完成联合治疗后，患者接受了venetoclax单药治疗，中位数7个月后，11例患者达到完全缓解，14例患者达到伴或不伴骨髓缓解的完全缓解。

治疗有效的42例患者中，67% （28/42）的患者未检测到最小残留病变。数据分析时，82%的患者未发生疾病进展，2年时的中位进展时间未达，89%的患者仍保持响应。研究人员表示，之前研究显示venetoclax单药治疗的完全缓解率约20%，而这个新联合方案的完全缓解率为51%，并且最小残留病变相关数据也是史无前例的。另外，11例患者发生了疾病进展，其中6例达到部分缓解，而其余5例发生了Richter's转变。

停止治疗后，多数患者维持响应

13/49例患者停止venetoclax治疗后仍达到了深度响应，并且这些患者的缓解期持续了中位10个月。研究人员表示，该联合方案是截止目前唯一一个被证实可安全停止的方案，可减轻CLL治疗所带来的经济负担，降低长期治疗导致的毒性风险。然而，研究人员称，尽管该方案能带来深度响应，很多患者可达到最小残留病变阴性，但仍需更长时间的随访来明确这些获益能否延长患者的生存期。

数年来，CLL的治疗取得了明显进展。目前，治疗r/r CLL的免疫化疗方案包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和PI3k-delta抑制剂——ibrutinib和idelalisib，以及CD20抗体利妥昔单抗和ofatumumab，但当前仍有一个问题亟需研究：哪类患者能从哪种具体药物或方案中获益最大？另外，venetoclax联合利妥昔单抗安全可行，这就意味着后续研究需进一步探讨venetoclax与其他更有效的抗CD20单克隆抗体联合治疗这类疾病的安全性和有效性。

医脉通编译自：Venetoclax Plus Rituximab： 'Unprecedented' Efficacy in CLL.Medscape.2017