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乳腺癌是常见的一种恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR）乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的75%，内分泌治疗是HR阳性乳腺癌患者的重要治疗手段，但大部分患者在治疗过程中会出现耐药。为克服治疗耐药，研究者开展了众多相关研究。

PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，在细胞内发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。约40%的雌激素受体阳性（ER+）晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因的突变。另外，5-10%的晚期乳腺癌患者携带AKT1基因的激活突变，5-10%的患者携带有PTEN的失活突变。

AKT是PI3K和PTEN下游PI3K/AKT/PTEN通路的效应器。Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3）。既往研究发现，氟维司群联合capivasertib可提高芳香酶抑制剂（AI）耐药后ER+、HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存率（PFS）。近日，FAKTION研究公布了成熟的总生存期（OS）数据和更新后的PFS数据以及生物标志物分层分析结果，并发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志。

方法

FAKTION研究是一项由研究者主导的多中心、随机、对照、双盲的Ⅱ期试验。从19个英国研究中心招募受试者，均为年龄大于18岁的绝经女性，ECOG评分为0-2分并且为ER+、HER2-转移性或局部晚期不可手术的乳腺癌患者，这些患者经AI治疗后出现复发或疾病进展。受试者被随机分配（1：1）接受氟维司群+capivasertib或氟维司群+安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐受毒性或患者退出。主要研究终点是研究者评估的PFS。次要终点包括OS、PIK3CA突变状态和PTEN表达情况对患者PFS和OS的影响、生物标记物探索，以及安全性分析。

结果

2015年3月至2018年3月，研究共纳入183例受试者，其中140例（77%）受试者符合入组条件并被随机分配至氟维司群＋capivasertib组（n=69）或氟维司群＋安慰剂组（n=71）。截至至2021年11月25日，氟维司群＋capivasertib组中位随访时间为58.5个月（IQR 45.9-64.1），氟维司群+安慰剂治疗组中位随访时间为62.3个月（IQR 62.1-70.3）。在意向性分析（ITT）人群中，capivasertib组更新的中位PFS为10.3个月，安慰剂组为4.8个月（HR 0.56，95%CI：0.38-0.81；p=0.0023）；capivasertib组的中位OS为29.3个月，安慰剂组为23.4个月（HR 0.66，95%CI：0.45-0.97；p=0.035）。

图1 ITT人群的PFS和OS

此次生物标志物分析采用Foundation One CDx和Guardant OMNI平台对可利用的肿瘤组织和血浆标本进行NGS检测，PI3K/AKT/PTEN信号通路改变（PA）被定义为PIK3CA（外显子1、4、7、9、20）中的任何激活突变或AKT1（仅限E17K）激活突变或PTEN失活突变，反之则为通路未改变（PNA）。

经最终分析，76例患者纳入PA组。将氟维司群+capivasertib组和氟维司群+安慰剂组中的PA亚组之间进行比较，其中，capivasertib（n=39）组的中位PFS为12.8个月，而安慰剂组（n=37）为4.6个月（HR 0.44，95%CI：0.26-0.72；p=0.0014）。Capivasertib组的中位OS为38.9个月，而安慰剂组为20.0个月（HR 0.46，95%CI：0.27-0.79；p=0.0047）。在PNA亚组中(n=64），capivasertib组（n=30）与安慰剂（n=34）组的中位PFS分别为7.7个月和4.9个月（HR=0.7，P=0.23）,中位OS分别是26.0个月和25.2个月（HR=0.86，P=0.60）,两组之间差异无统计学意义。

图2 PA和PNA亚组的PFS和OS

安全性分析显示，最常见的3-4级不良事件是高血压（Capivasertib组发生率为32%，安慰剂组为24%）；腹泻（14% vs 4%）、皮疹（20% vs 0）。在初步分析之后，Capivasertib组又发生了一例严重不良事件（肺炎）；1例可能与治疗相关的因非典型肺炎所致的死亡，以及1例治疗结束一年后因脑血栓引起的死亡。Capivasertib治疗组和安慰剂组分别有4例和3例未知原因的死亡事件。

结论

FAKTION研究的最新数据显示，氟维司群联合capivasertib可显著延长AI进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和OS。生物标志物分析显示，Capivasertib联合治疗在PIK3CA-AKT-PTEN信号通路突变的患者中疗效显著。因此，也更加期待在FAKTION研究基础上所开展的Ⅲ期试验。

参考文献：

Howell SJ, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(7):851-864. doi:10.1016/S1470-2045(22)00284-4