原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。在药物选择多样化的创新药时代，多数ITP已逐渐发展为慢性疾病。但仍有部分患者难治且难以管理，病情迁延不愈。难治性患者对各种治疗反应不佳，生活质量显著降低，具有较高的出血风险、感染风险和死亡率，临床上需要精确诊断并给予多样化及个体化的治疗。基于此，医脉通特邀山东大学齐鲁医院侯明教授接受采访，就难治性ITP的治疗分享经验和见解。

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医脉通：随着药物的更新，ITP患者得到了较好的管理和治疗。然而，部分患者难治且难以管理，能否请您介绍一下难治性ITP的现状？

侯明教授

目前难治性ITP的治疗面临着药物疗效短暂、不良反应较大、可及性不足等难题。一方面，一线或二线治疗药物存在诸多局限性。糖皮质激素存在高血压、糖尿病、股骨头坏死、感染等不良反应，药物耐受性较差，一般不推荐长期使用非安全剂量的糖皮质激素，而且该类药物疗效持续时间较短，影响患者的依从性和生活质量。另外，部分二线治疗药物如重组人血小板生成素（rhTPO）、利妥昔单抗、以及国外指南推荐的脾酪氨酸激酶抑制剂（Syk）等药物在价格和可及性也存在一定局限性，且需要使用者拥有丰富的个体化管理经验，而基层医生可能无法做到这点。因此，尽管《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》推荐了多种治疗方案，但无论是可及性还是医疗资源管理方面，将这些方案真正落实到每位患者身上仍需医药工作者继续努力。

医脉通：ITP的诊断为排除性诊断，而难治性ITP的识别和诊断比“常见”ITP病例的诊断要复杂得多，能否请您分享一下诊断难治性ITP时需要注意哪些方面？

侯明教授

目前国内外ITP的诊断缺乏“金标准”或特异性诊断指标，仍然是排除性诊断。近年来，多位学者探索了特异性诊断ITP的方法。其中，血小板糖蛋白特异性自身抗体检测是诊断ITP的特殊实验室检查，对抗体介导的免疫性血小板减少症有较高的特异性，可鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，但不能区分原发与继发免疫性血小板减少，而且该方法的敏感性较低，受实验室检测技术的影响。此外，血清血小板生成素（TPO）水平测定有助于ITP和骨髓衰竭性疾病的鉴别诊断。网织血小板计数对于鉴别骨髓增生性和低增生的血小板减少也有较大价值，可及性良好。然而，这些检查尚未在国内广泛开展，山东大学齐鲁医院作为国内顶尖的ITP诊断治疗中心，可以完成这些检测项目。

医脉通：您认为对于难治性ITP患者，应怎样进行治疗和管理？治疗原则是什么？

侯明教授

ITP作为一种良性的血液系统疾病，自然病程相对恶性肿瘤较长。通常情况下，ITP患者发生严重出血而死亡的概率较低，但难治性ITP患者尤其是既往有血栓栓塞史或出血史、伴有合并症的老年患者发生致命性出血的风险较高，需要警惕治疗。因此，目前ITP的治疗除了需要关注血小板计数，更重要的是关注出血风险以及生活质量。

目前对于难治性ITP的治疗大概需要从两个方向推进。第一，需要深入探索ITP的发病机制，不断发现新的靶点，促进基础到临床的转化，从而获得新的ITP治疗手段。值得注意的是，新药的开发不仅包括新药物探索，也包括将已知药物用于新的领域。第二，临床可联合使用不同作用机制的药物如促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、利妥昔单抗、Syk激酶抑制剂、BTK抑制剂、新生儿Fc受体（FcRn）单抗、补体C1抑制剂等。其中，大剂量地塞米松联合另一种药物是近年来探索比较成功的联合方案。在国际会议或期刊上发表的多项临床研究结果显示，相对于地塞米松单药治疗，联合治疗能较好地提高持续缓解率，使得近一半的患者能够获得6个月的持续缓解。一项单臂、开放标签、多中心研究显示，地塞米松40mg（每4周连用4天）联合艾曲泊帕25～75mg（共12周）一线治疗ITP，结束治疗后血小板＞50×10⁹/L持续6个月的患者比例约为56%^[1]。另一项开放标签临床研究同样证实了地塞米松（40 mg/天，第1-4天）联合艾曲泊帕（50mg/天，第5-32天）的维持疗效^[2]。综上，接受联合治疗后ITP患者的持续缓解率得到了较大提高，这提示联合方案是未来解决难治性ITP的有效途径之一。

医脉通：目前，已有多个研究探索了难治性ITP联合治疗方案，其中艾曲泊帕联合治疗方案为难治性ITP带来了更佳生存和生活质量，能否请您展望一下难治性ITP未来的治疗模式？

侯明教授

首先，需要确定ITP的治疗目标，即以较小的不良反应使患者获得较安全的血小板计数，使其能够舒适地接受治疗。目前难治性ITP还不能治愈，其治疗是一场与狼共舞的斗争。为更好地实现治疗目标，需要患者深入了解ITP的疾病本质：该病是一种慢性疾病，难治性ITP病程更为迁延，在病毒感染的情况下，病情可能会加重。

其次，我们要充分利用现有的、可及的治疗手段，按照以较小不良反应提升血小板计数至安全水平的治疗原则，综合患者年龄、病情等选择单药或联合治疗，帮助患者实现持续缓解。

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侯明教授

山东大学齐鲁医院肿瘤中心主任、血液科主任

山东省血液免疫重点实验室主任

泰山学者、山东大学二级教授、博士生导师

ITP国际工作组指南制定专家组成员

ASH资深会员、APSTH执委

中华医学会血液学分会常委、血栓止血学组副组长

中国病理生理协会实验血液学会常委

中国医师学会血液科医师分会副会长