虽然EGFR-TKI作为一线治疗具有显著的疗效，但大约 20%-30% 的患者由于原发性 MET 扩增/过度表达而对EGFR-TKIs产生原发耐药性。针对这一临床实际问题，广东省人民医院杨衿记教授团队设计了一项II期前瞻性、双队列、随机多中心的FLOWERS临床试验，旨在评估奥希替尼±赛沃替尼用于原发MET 扩增/过表达、EGFR突变阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的疗效和安全性。这项FLOWERS研究设计近期于LUNG CANCER杂志发表。

研究设计背景

目前的临床实践中，晚期NSCLC患者的治疗决策基于肿瘤的分子分型。EGFR突变是亚洲NSCLC患者中最常见的基因突变，见于50%非鳞状NSCLC患者。与化疗相比，EGFR-TKIs在EGFR突变阳性的患者中显示出优越的疗效，因此EGFR TKI被推荐为这部分患者的一线治疗方案。然而，20%-30%患者对EGFR TKI存在原发耐药性，而导致患者对EGFR-TKI治疗不敏感。原发耐药可通过多种机制发生，例如本身存在的T790M突变，或脱靶遗传改变，包括间MET扩增或肝细胞生长因子（HGF）突变等。

多项临床前研究和临床研究已证实，EGFR突变和MET扩增或过表达共存降低了肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性。赛沃替尼是一种有效且高度选择性的MET-TKI，研究已证明其在MET驱动突变的癌症中具有抗肿瘤活性。奥希替尼+赛沃替尼的安全性和耐受性既往已在Ib期TATTON研究中进行了评估。根据TATTON研究的D部分数据，奥希替尼（80mg，每日一次）+赛沃替尼（300mg，每日一次）在MET扩增/过表达、EGFR突变阳性、既往第一代或第二代EGFR-TKI进展和T790M阴性晚期NSCLC患者中显示出不错的抗肿瘤活性，ORR为64%；中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，安全性可接受。

另外，奥希替尼加赛沃替尼双重靶向治疗在肺癌类器官药物试验中显示出有效的抗肿瘤活性，表明这可能是一种有前景的一线治疗策略。基于先前研究结果，杨衿记教授团队设计了这项II期前瞻性、双队列、随机多中心FLOWERS临床试验，旨在评估奥希替尼联合或不联合赛沃替尼作为一线治疗，用于原发MET 扩增/过表达、EGFR突变阳性、晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。

研究方法

FLOWERS研究是一项II期、随机、开放标签、双队列多中心试验。约44例患者将随机接受奥希替尼（每日一次80mg）单药治疗或奥希替尼（每天一次80g）和赛沃替尼（每日两次300mg）联合治疗，奥希替尼单药治疗队列中，疾病进展后证实为MET阳性患者有机会接受交叉联合治疗作为二线治疗（图1）。主要终点是客观缓解率。次要终点是无进展生存率、反应持续时间、疾病控制率、总生存率和安全性。

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图1 研究设计图

结论

虽然EGFR-TKI作为一线治疗具有显著的疗效，但大约 20%-30% 患者由于原发性 MET 扩增/过表达而对EGFR-TKIs产生原发耐药性。FLOWERS研究结果将为奥希替尼联合赛沃替尼作为这类亚群患者一线治疗的疗效和安全性提供更好的视角，并在临床实践中提供有意义的指导。

参考文献：Anna Li, Hua-Jun Chen, Jin-Ji Yang. Design and rationale for a phaseII, randomized, open-label, two-cohort multicenter interventional study of osimertinib with or withoutsavolitinib in de novo MET aberrant, EGFR-mutant patients with advanced non-small-cell lung cancer:The FLOWERS Trial,Clinical Lung Cancer(2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2022.09.009