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甲氨蝶呤（MTX）是治疗风湿性疾病最常用的药物，尤其是对于类风湿关节炎（RA）。MTX是治疗RA的“金标准”药物，并获得国内外指南的一致推荐。在我国，MTX的常规剂量是10~20mg。在日本，MTX使用的最大剂量一直是16mg/周。最近一种MTX皮下注射制剂（7.5-15mg/周）被批准用于治疗RA。为了规范和指导MTX在RA中的应用，日本风湿病学会委员会于今年更新了RA患者使用MTX的指南。本文概述了日本风湿病学会2023年更新的MTX使用和RA患者管理指导。

MXT适应证

MTX是治疗RA首选的传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）。

MXT的禁忌证

禁用人群

妊娠人群、对MTX过敏，以及有严重感染、严重血液及淋巴系统疾病的患者，即骨髓发育不良、再生障碍性贫血、纯红细胞发育不全、5年内发生过淋巴细胞增殖性疾病（LPD）、严重白细胞减少或血小板减少（白细胞[WBC]计数<3000/uL；血小板计数<50，000/uL）；

有肝脏疾病者，包括急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎和肝硬化；

有严重肾脏疾病者，包括需要透析的终末期肾病和估算肾小球滤过率（eGFR）<30mL/min/1.73m2的严重肾功能受损；

诊断为低氧血症的严重呼吸系统疾病（室内空气中PaO2<70Torr）或胸片显示严重肺纤维化者；

大量腹水/胸腔积液需要治疗干预的患者。

慎用人群

老年患者；

患有传染病或易感染传染性疾病者如要用药需要适当接种疫苗和/或服用预防性药物；

轻度白细胞减少症（3000/μL≤WBC<4000/μL）、血小板减少（50000/μL≤血小板<100000/μL）、或有药物性骨髓疾病史的患者应减少MTX治疗剂量；

低白蛋白血症（<3g/dL）患者易发生剂量依赖性不良事件，如MTX清除延迟导致的全血细胞减少症，因此也应考虑减少MTX剂量。

MTX使用剂量和方式

口服用药

根据在6个月内达到治疗目标的达标治疗（T2T）策略，指南建议6-8mg/周的MTX作为日本RA患者的初始剂量。初始剂量还应根据不良事件的危险因素、疾病活动度和预后不良因素进行调整。

推荐剂量为MTX8mg/周，尤其是对于预后不良的非老年患者。然而，即使在有多种危险因素的患者中，也不建议MTX以2mg/周开始用药。

皮下用药

指南推荐皮下甲氨蝶呤的起始剂量为7.5mg/周。MTX开始治疗后，建议每2-4周对患者进行一次评估，在患者可耐受的情况下，以2-4mg/周的剂量递增，直至8-12周内达到最大目标剂量。虽然理想情况下MTX剂量为增加到16mg/周，但由于考虑到日本患者的基线平均剂量，主要目标剂量为10-12mg/周。

在MTX剂量达到10-12mg/周后，根据每位患者的风险-获益，有几种选择：MTX剂量进一步增加至16mg/周或添加其他csDMARDs、生物制剂DMARDS（bDMARDs）或靶向合成DMARDS（tsDMARDs）。

用药转换

日本于2022年9月批准皮下注射MTX（7.5-15mg/周）治疗RA。临床研究显示，患者用药剂量在>15mg/周达到平台期时，肠外注射MTX比口服剂量>15mg/周的疗效更好，胃肠道不良事件较少。因此，对于口服10-12mg/周MTX应答不佳的RA患者，从口服MTX转为皮下MTX或是一种新的选择。

在10mg/周剂量下，皮下用药的生物利用度比口服高25%，而剂量>15mg/周时生物利用度则高出得多。因此，在10-15mg/周剂量下，口服MTX的效果不如皮下用药，这一事实可能是由于该药不同形式的生物利用度不同。

此外，虽然单次给药方案更简便，但有报道称，当剂量≤8mg/周时，单次和分次口服MTX的生物利用度相似；而剂量为25-35mg/周时，口服MTX分次给药的生物利用度优于单次给药。因此，单次给药适用于8mg/周或更少的剂量口服甲氨蝶呤。当患者需要使用10mg/周或更大剂量的口服MTX时，分次给药或切换到皮下注射可能有利于减少胃肠道毒性且生物利用度更高。

对于口服MTX不耐受或应答不足的患者，建议从口服MTX切换到皮下用药，推荐剂量如下：

从口服6mg/周改为皮下7.5mg/周；

从口服8mg或10mg/周改为皮下7.5或10mg/周；

从口服12-16mg/周改为皮下10或12.5mg/周。

MTX用药前的筛查条件

在使用MTX前，应通过病史记录和体格检查来评估RA患者的疾病活动度和是否存在甲氨蝶呤相关不良事件的危险因素。

小结

本文主要总结了2023年更新的JCR指南中，关于使用MTX和管理RA患者的相关内容，希望该指南的更新能有助于日本乃至全球风湿病学界了解并正确使用MTX治疗RA患者。

参考文献：Kameda H, Yamaoka K, Yamanishi Y, Tada M, Koike R, Nakajima A, Fusama M, Fujii T. Japan College of Rheumatology guidance for the use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: Secondary publication. Mod Rheumatol. 2023 Oct 11:road098. doi: 10.1093/mr/road098. Epub ahead of print. PMID: 37819199.