CAR-T疗法是复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的良好治疗选择，但由于自体CAR-T细胞的制备往往需要一段时间，部分患者可能因疾病进展迅速而无法等待CAR-T细胞制备完成和回输治疗；且有研究显示高肿瘤负荷等因素可能影响CAR-T细胞回输后患者的预后，因此部分R/R LBCL患者在CAR-T细胞回输前需要接受桥接治疗。阿基仑赛是国内唯一获批R/R LBCL二线适应症的CAR-T细胞产品，已于2023年6月被批准用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人R/R LBCL患者。本文特邀广东省人民医院李文瑜教授解读CAR-T二线治疗R/R LBCL的桥接方案选择，以飨读者。

适当的桥接治疗可为CAR-T细胞输注创造有利条件

一般情况下，在外周血单个核细胞采集和清淋治疗预处理之间存在一定时间间隔，以进行CAR-T细胞的制备。CAR-T细胞从单采至回输（vein-to-vein）一般需要3~8周，不同产品制备时间有所差异¹，其中阿基仑赛仅需23天²。有临床试验数据显示，大约7%的患者在等待CAR-T细胞制备完成过程中未能存活³。桥接的目的是为了在CAR-T制备期间稳定患者疾病状态，防止快速进展，并尽可能降低肿瘤负荷，确保患者在CAR-T细胞输注时处于最佳状态¹，同时减少CAR-T细胞治疗相关不良反应。

但并非所有的患者均需要桥接治疗。对于病情较为稳定的患者，如果CAR-T细胞制备周期较短，则无需桥接，仅需密切监测；对于高危患者，如肿瘤负荷高、伴大包块、疾病进展迅速等患者则需给予一定桥接治疗（图1）⁴。一般认为ECOG评分小于3分、疼痛评分小于4分，非大包块、未产生临近脏器压迫症状的患者，无需接受桥接治疗⁵。

图1 桥接治疗流程图

CAR-T回输时间及桥接比例与CAR-T疗效间相关性的探讨

不同CAR-T细胞产品对桥接治疗有不同的要求。综合4款已获批R/R LBCL适应症的CAR-T细胞产品的注册临床研究数据可见，CAR-T细胞回输时间延长将导致桥接治疗比例增加，回输成功率下降，疗效相应降低。在患者基线近似的条件下，ZUMA-1研究中阿基仑赛无需桥接治疗辅助，vein-to-vein时间最短，回输成功率最高，达91%，CAR-T细胞治疗后患者总缓解率（ORR）和完全缓解率也最高（表1）^2,6,7,8。

表1 4款CAR-T细胞注册临床研究数据

在不同国家和地区，接受同一款CAR-T细胞产品治疗患者的桥接比例、CAR-T回输成功率和CAR-T疗效之间也存在一定差异。从阿基仑赛在美国和欧洲的真实世界研究来看，美国的vein-to-vein时间更短，桥接比例也相对较低（53% vs 88.4%），接受回输的患者比例更高（92% vs 76%），疗效也相对更好（表2）^9,10,11。

表2 阿基仑赛不同地区真实世界研究数据

由此可见，CAR-T细胞疗效与vein-to-vein时间密切相关，勿因不必要的桥接治疗而延误回输，CAR-T细胞的尽早回输有助于患者最大程度获益。

此外，CAR-T细胞疗效与是否桥接或使用何种药物桥接无显著相关性，而主要取决于CAR-T细胞本身。一项探索桥接治疗对阿基仑赛治疗后有效性和安全性结局影响的美国真实世界研究显示，尽管桥接治疗可在一定程度上控制疾病进展，但与未行桥接治疗患者相比，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善并无统计学意义；当考虑不同的桥接治疗策略时，免疫化疗与非化疗间的有效性结果和大多数安全性结果没有显著差异，也未发现桥接放疗与患者结局显著相关¹²。

CAR-T细胞输注前桥接治疗方案的多种选择

对于桥接方案的选择，应综合考虑患者一般状况、对既往化疗及免疫化疗的应答情况、肿瘤负荷、肿瘤侵犯部位、CAR-T细胞生产周期等因素¹³。CAR-T二线治疗过程中的桥接治疗非二线系统性治疗，方案不宜过强，否则毒副反应可能会影响后续清淋化疗及CAR-T细胞回输。同时，应避免使用CD52单抗（阿伦单抗）、CD38单抗（达雷妥尤单抗）、免疫检查点抑制剂和CD30单抗（维布妥昔单抗）等半衰期较长的免疫治疗药物，以免影响CAR-T细胞的扩增或存活。

化疗是目前R/R LBCL中使用最广泛的桥接方案，但现有的高强度化疗方案作为桥接治疗的毒性较大，其导致的细胞减少和感染可能阻止或延迟清淋方案或CAR-T细胞输注的实施，因此化疗桥接的方案和治疗时长均需审慎选择。对于伴有局部大包块的R/R LBCL患者，放疗可作为一种安全有效的桥接方案，回顾性研究显示，与化疗相比，桥接放疗患者接受阿基仑赛治疗后1年PFS率（44% vs 25%；图2）和ORR（100% vs 67%）均有改善；安全性方面，接受放疗的患者没有发生死亡，而化疗组有7人死亡，主要原因为感染性休克。最新数据表明，在CAR-T细胞输注前进行放疗可降低细胞因子释放综合征发生风险³。因此，放疗桥接常被用于伴有大包块的患者，综合放疗可能疗效更佳。

图2 接受放疗/化疗桥接患者PFS

近年来，基于抗体偶联药物（ADC）的免疫治疗桥接方案也备受关注。一项真实世界研究共纳入154例在二线CAR-T治疗前接受了系统性桥接治疗的LBCL患者，排除只接受激素/放疗桥接的患者。研究显示，真实世界中更多患者（53%）选择了阿基仑赛治疗，基于CD79b靶向ADC的桥接方案（42%）和化疗桥接方案（32%）占比更高，但不同系统桥接方案下患者ORR均约40%，且PFS无明显差别（图3）¹⁴。

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图3 真实世界研究中不同桥接方案患者PFS

BTK抑制剂等靶向药物也可用于桥接治疗。体外研究显示，伊布替尼可改善患者T细胞耗竭状态，增强患者自身T细胞体外扩增能力；伊布替尼作为CAR-T细胞回输前的桥接治疗表现出良好的疗效与安全性，与单用CAR-T相比，能显著提高R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤患者缓解率（图4），且未增加CAR-T毒副反应，但生存数据尚未观察到显著性差异¹⁵。此外，XPO-1抑制剂塞利尼索与CAR-T细胞序贯使用可提高其抗肿瘤功效，BCL-2抑制剂维奈克拉作为桥接方案可提高CAR-T细胞毒性和持久性。

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图4 伊布替尼作为CAR-T细胞回输前桥接方案患者缓解率

总结

桥接治疗作为CAR-T全流程管理中的重要一环，旨在降低肿瘤负荷、延缓疾病的快速进展，以便患者有足够时间可以等待至CAR-T细胞回输，但桥接治疗并非所有患者所必需，不必要的桥接治疗可能带来骨髓抑制、粒细胞缺乏等不良反应，而影响后续的清淋治疗和CAR-T细胞回输。CAR-T细胞治疗的疗效与其关键的单采至回输（vein-to-vein）的时间密切相关，桥接治疗只是回输前过渡的辅助手段，CAR-T细胞的尽早回输是确保患者疗效的关键。桥接治疗可选的方案包括化疗、放疗、激素治疗、免疫靶向治疗、联合治疗等，应根据不同患者的身体状况、疾病状态和对既往治疗的反应选择个体化桥接方案，如伴局部大包块患者可选择放疗桥接，化疗敏感患者可选择化疗桥接，高龄患者可选择无化疗桥接方案等。

综上所述，桥接治疗应该进行个体化选择，对需要桥接的患者应选择合适的桥接方案，对于病情较为稳定的患者，如果CAR-T细胞制备周期较短，则无需桥接治疗；CAR-T细胞疗效与是否桥接或使用何种药物桥接均无显著相关性，而主要取决于CAR-T本身的作用；CAR-T的疗效与vein-to-vein时间密切相关，勿因不必要的桥接和评估而延误CAR-T回输，那将显著影响CAR-T疗效。

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李文瑜教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员