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导语

尽管各国广泛开展了人类免疫缺陷病毒（HIV）预防和治疗工作，但据报告显示2020年全球新增HIV感染者150万例，与HIV相关的死亡病例达69万例。我国2015-2019年艾滋病的发病率和死亡率总体上仍然未见下降趋势。目前仍需长效的预防方法来降低HIV的发病率。有研究评估了单克隆抗体预防HIV感染的疗效和安全性，几项评估广泛中和抗体（bnAbs）的1/2a期临床试验已证明了其安全性、药代动力学（PK）特征良好。本项在南非进行的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的Ⅰ期试验研究评估了两种bnAbs即VRC07-523LS和PGT121单独皮下给药和联合给药在南非年轻女性中被动免疫的安全性、耐受性和PK。

研究方法

纳入45例18-40岁、HIV感染阴性、HIV感染风险低、总体健康状况良好且有避孕的女性。受试者被分成9组，每组5名参与者。每组的4名参与者被随机分配到干预组、VRC07-523LS组和/或PGT121组，1名被分配到安慰剂组。bnAbs可单独或联合使用。以逐步、剂量递增的设计进行连续组的招募（图1）。第3、4和6组在第12或24周重复给药。研究中在预定的时间点收集血浆、血清和外周血单核细胞样本进行终点分析。主要终点是安全性，定义为皮下注射VRCO7-523LS和PGT121后24周内的反应原性事件和不良事件（AE）。次要终点是PK、抗药物抗体是否产生和皮下注射的可接受性。使用房室和非房室模型进行PK分析，并进行PK建模，预测第16周和24周给药间隔的稳态谷浓度。

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图1试验的筛选和招募。在给药当天、第1天和第3天由研究人员亲自进行反应原性评估，并在第2天通过电话评估。所有受试者在每次服用产品后的3天内记录症状。

受试者在第一个月每周随访一次，在使用最后一剂研究药物后24周内每月随访一次，总研究持续时间为72周。

研究结果

安全性

研究药物的安全性和耐受性良好。所有报告的反应原性事件均为轻度，并在3天的评估期内消退。未报告中度或重度反应原性事件。最常见的不良事件是注射部位压痛和头痛。

总共报告了161起AE。其中，9起AE与研究药物有关，发生在给药后7天内，包括7名受试者出现蛋白尿：4名接受5 mg/kg VRC07-523LS，1名接受20 mg/kg VRC07-523LS，1名接受3 mg/kg PGT121，1名接受安慰剂。在接受3 mg/kg PGT121的2名受试者中，还出现丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的2起独立AE。AE均为轻度，平均在7天内消退。

HIV试验交叉反应

研究中没有受试者出现HIV酶免疫测定反应阳性，并且在使用2种HIV快速抗体检测试剂盒时，没有观察到交叉反应病例。

PK分析

给药20mg/kg后，第16周和第24周的VRC07-523LS中位浓度分别为9.65μg/mL 和3.86μg/mL 。给药10mg/kg 后，PGT121第8周中位浓度为8.26μg/mL 。给药20mg/kg后，PGT121模型显示，第16周和第24周的中位浓度分别为1.37μg/mL 和0.22μg/mL 。VRC07-523LS和PGT121的半衰期分别为29天和20天。

抗药物抗体（ADA）分析

研究时间段内未检测到ADA，接受重复剂量的受试者未显示出峰或谷浓度降低的迹象。

中和抗体检测

VRC07-523LS和PGT121血清病毒中和滴度的变化与血清PK浓度一致，表明皮下给药后两种抗体均保留了功能活性。

可接受性

所有参与者均对给药前的注射程序感到满意，并认为皮下给药是可接受的。大多数参与者（45人中的39人，86.7%）认为每年2-3次注射的计划是可以接受的。

结论

研究表明，20 mg/kg剂量的VRC07-523LS皮下给药适合24周的给药间隔，而较短的间隔（＜8周）适合低剂量PGT121。总的来说，VRC07-523LS和PGT121单独或联合给药是安全且耐受性良好的，可进一步研究作为HIV感染的长效预防技术。

参考文献：

1.李雨薇,李侠.艾滋病/结核病双重感染流行现状与研究进展[J].中外医学研究,2022,20(16)：181-184.

2.Sharana M, Nigel G, Edmund VC et al, Safety and Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies VRC07-523LS and PGT121 Administered Subcutaneously for Human Immunodeficiency Virus Prevention, The Journal of Infectious Diseases, Volume 226, Issue 3, 1 August 2022, Pages 510–520.