引言：不建议饮用葡萄汁？由“饮食注意”到“联合用药”，有关「非奈利酮」的使用，你至少需要知道这10点。

糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的主要危险因素。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮，已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且对血钾影响较小。

近日，《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》于《中华糖尿病杂志》和《中华肾脏病杂志》同期发表，为非奈利酮的临床应用提供指导建议。

问题一：对于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮能带来哪些获益？

➤FIDELIO-DKD研究证实，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%，降低心血管复合终点风险14%，用药4个月降低UACR达31%；
➤FIGARO-DKD研究证实，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者心血管复合终点风险13%；
➤亚洲地区患者使用非奈利酮肾心获益高于总体人群。根据FIDELIO-DKD研究，中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%，降低心血管复合终点风险25%，中国人群数据显示肾心获益高于总体人群。

问题二：非奈利酮的使用，需密切关注哪两项指标？

非奈利酮的使用，需密切关注血钾和eGFR这两项指标。

1.非奈利酮的起始剂量

《共识》指出，非奈利酮的起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定。

➤血钾>5.0 mmol/L或eGFR<25 ml·min-1·（1.73 m2）-1：不推荐使用非奈利酮。

➤血钾≤5.0 mmol/L：当eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，推荐20 mg/d标准剂量；当25 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，推荐10 mg/d起始。

2.用药后监测与剂量调整

患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与eGFR水平：

➤如果血钾≤4.8 mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%，可增加剂量至20mg/d或维持20 mg/d剂量；

➤若血钾为4.8~5.5mmol/L或eGFR与上次检测相比降低>30%，应维持10或20mg/d的当前剂量；

➤若血钾>5.5mmol/L，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0 mmol/L，再行考虑重新开始治疗，剂量为10 mg/d。

知识拓展：剂量调整后的4周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾及eGFR水平（最长每4个月监测1次）以指导剂量调整，若患者eGFR≥15ml/min/1.73m^2可维持治疗，若进展至终末期肾病，即eGFR<15ml/min/1.73m^2，应停用非奈利酮。

问题三：非奈利酮适合哪些患者？

《共识》推荐，非奈利酮适合于以下两类患者：

➤糖尿病合并CKD伴UACR≥30 mg/g人群：使用非奈利酮以降低远期肾心不良事件进展风险；

➤糖尿病合并CKD伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险人群：使用非奈利酮降低心血管不良事件发生风险。

知识拓展：老年人群使用非奈利酮无需调整剂量；孕妇/哺乳期、儿童及青少年患者暂不推荐。

问题四：关注用药期间的血钾管理

非奈利酮治疗相较传统MRA半衰期更短，肾心分布平衡，表现出更低的高钾血症发生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高钾血症的高危人群，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平；同时，与其他升高血钾的药物联用时需密切监测血钾。

糖尿病合并CKD患者应用非奈利酮时应密切关注血钾水平，若考虑非奈利酮与RASi和（或）SGLT2i同时启动，需谨慎评估血钾与eGFR水平。对于高钾血症风险较高者，仍建议采取预防性饮食措施，采取低钾饮食，减少高钾食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等）的摄入。

问题五：关注用药早期的eGFR变化

非奈利酮与RASi和SGLT2i相似，会在用药起始阶段快速影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可出现eGFR较明显的下降，多集中在起始治疗的1个月内。对于基线eGFR<30ml/min/1.73m^2的患者，建议谨慎选择是否服用非奈利酮或增加治疗早期eGFR监测频次。

问题六：关注用药期间的血压变化

非奈利酮对糖尿病合并 CKD 患者的血压影响约为3 mmHg。考虑到糖尿病合并CKD患者多合并高血压，非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。

问题七：哪些患者不建议/禁止使用非奈利酮？

➤对非奈利酮活性成分或任何辅料过敏的患者，禁用该药物；

➤原发性肾上腺皮质功能减退症（又称Addison病）患者禁用；

➤重度肝损伤患者不建议使用非奈利酮，可能会增加非奈利酮的暴露。

问题八：不建议非奈利酮与哪些药物联用？

由于非奈利酮主要通过CYP3A4代谢，故不建议与CYP3A4诱导剂联合使用，包括：

➤CYP3A4强效诱导剂，如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草；

➤CYP3A4中效诱导剂，如依非韦伦；

➤CYP3A4中效抑制剂，如红霉素、维拉帕米、氟伏沙明；

➤CYP3A4弱效抑制剂，如氨氯地平。

此外，非奈利酮也不应与保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯喋啶）和其他盐皮质激素受体拮抗剂（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用。

问题九：用药期间为何不建议饮用葡萄汁？

因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。

问题十：非奈利酮的联合用药?

➤肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）：非奈利酮可与RASi联用，对于已使用RASi治疗仍存在蛋白尿患者，联合非奈利酮可降低CKD进展风险，改善心血管结局；对于临床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD进展及心血管不良事件风险。

➤钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：非奈利酮可与SGLT2i联用，两者联用可进一步降低蛋白尿，延缓CKD进展，降低心血管风险，减少高钾血症发生。

➤胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：非奈利酮与GLP-1RA联用，在减少心血管事件发生风险方面可能存在互补作用。

➤胰岛素：非奈利酮与胰岛素联用无需调整剂量，与抗高血压药物联用时需注意其对血压的影响。

参考资料：《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组.非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）[J].中华糖尿病杂志,2023,15(10):907-916.