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细胞因子释放综合征（CRS）是嵌合抗原受体重定向T细胞（CAR-T）治疗最常见的并发症。CAR-T毒性管理已得到极大改善，但CRS仍然是一个主要的安全问题。

2023年1月8日，上海交通大学陈赛娟及糜坚青共同通讯在Nature Communications发表题为“Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma”的研究论文，该研究纵向跟踪 26例接受CAR-T产物ciltacabtagene autoleucel治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的血清细胞因子水平和循环免疫细胞转录组，以了解CRS的免疫学动力学。该研究发现，尽管T淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞是显性 CRS的主要细胞因子来源，但中性粒细胞活化在严重症状发作之前更早达到峰值。

在细胞内，以JAK/STAT通路为主的信号激活发生在细胞因子级联反应之前，并显示出规律的动力学变化。CRS严重程度可通过临时性细胞因子分泌特征进行准确描述和潜在预测。值得注意的是，在三名患者中发现了CAR-T再扩增，其中包括一例以体细胞TET2突变、克隆性扩增的细胞毒性CAR-T、细胞因子谱扩大和不可逆的肝毒性为特征的致命病例。总之，研究结果表明，在显现CRS之前出现具有明显免疫学变化的潜伏期，为CRS治疗干预提供了最佳窗口和潜在靶点，并且CAR-T再扩增需要密切的临床关注和实验室研究以降低致死风险。

十多年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法成为一种对抗血液系统恶性肿瘤的有吸引力的方法，标志着癌症治疗范式的转变。CAR-T的整体治疗效果相当令人鼓舞，但其毒性各不相同，从临床上可控到危及生命。细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T输注后最常见的不良反应。据报道，在接受抗CD19 CAR-T治疗的近46%的急性B淋巴细胞白血病(ALL)和13%的B细胞淋巴瘤患者以及接受抗BCAM CAR-T治疗的41%的多发性骨髓瘤(MM)患者中发生了重度CRS(≥3级)。

从理论上讲，CRS是CAR-T治疗过程中不可或缺的炎症反应。适当的CRS被认为有助于减轻癌细胞。然而，过量的CRS会导致重要器官损伤，并经常使患者处于危险之中。因此，有必要深入了解CRS的作用机制，以正确管理严重的免疫反应。血清学检测显示，CRS 伴有多种细胞因子的显著升高，其中，由单核细胞/巨噬细胞信号介导的IL-6、IL-1β和GM-CSF在细胞因子风暴发展中起着至关重要的作用。然而，CAR-T治疗后对CRS的病理生理学特征尚未完全阐明。

Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel)是一种靶向BCMA抗原的双表位CAR-T产品，在中国和美国的复发/难治(r/r) MM患者中取得了显著的成功。鉴于此，Cilta-cel最近先后获得了美国FDA、欧洲药品管理局和日本监管机构的批准。

Cilta-cel治疗后CRS的发展（图源自Nature Communications ）

该研究从接受Cilta-cel的r/r MM患者中收集外周血（PB）样本。进行纵向细胞因子分析和基因转录组以表征响应CAR-T的急性炎症事件的动力学。研究揭示了信号激活-细胞因子释放-临床表现轴的动力学变化，显示了CAR-T相关急性炎症的逐步演变。研究还指出，多种因素可能能够共同触发CAR-T的再扩增，并随后引发可能比单独肿瘤驱动的CRS更严重的毒性反应。这项研究为及时、精确地应用靶向药物提供了坚实的理论依据，并提出了一个概念，即CAR-T再增殖需要更密切的监测和有效的医疗管理来减轻致死的严重程度。总之，研究深入评估了CAR-T疗法相关CRS发展的生理过程和时机，加深了对细胞免疫疗法全身毒性的理解。